編者按：

每一項(xiàng)研究的誕生，都離不開醫(yī)者探求真理的執(zhí)著；每一項(xiàng)成果的發(fā)表，都離不開醫(yī)者堅(jiān)持卓越的付出。由中國抗癌協(xié)會(huì)指導(dǎo)、中國抗癌協(xié)會(huì)基層賦能委員會(huì)特別策劃的CACA專家說-STAR訪談項(xiàng)目暨科研洞見，大咖請(qǐng)講，讓我們走進(jìn)研究者，解讀數(shù)據(jù)背后的力量。

本期腫瘤醫(yī)學(xué)論壇特邀山東大學(xué)附屬威海市立醫(yī)院楊福俊教授接受專訪，就“安羅替尼聯(lián)合同步放化療（cCRT）治療小細(xì)胞肺癌：一項(xiàng)前瞻性研究”展開詳細(xì)討論。

?特邀嘉賓?

楊?？?/strong>

山東大學(xué)附屬威海市立醫(yī)院

醫(yī)學(xué)博士 碩導(dǎo) 腫瘤醫(yī)學(xué)中心 主任

中國醫(yī)師協(xié)會(huì)放射腫瘤治療醫(yī)師分會(huì)委員

中國抗癌協(xié)會(huì)放射醫(yī)學(xué)專委會(huì)委員

中國醫(yī)藥教育協(xié)會(huì)疑難腫瘤專委會(huì)委員

山東省醫(yī)師協(xié)會(huì)放療醫(yī)師分會(huì)副主委

山東省醫(yī)師協(xié)會(huì)腫瘤微創(chuàng)分會(huì)副主委

山東省中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會(huì)腫瘤專委會(huì)副主委

山東省醫(yī)師協(xié)會(huì)腫瘤醫(yī)師分會(huì)常委

山東省醫(yī)學(xué)會(huì)腫瘤學(xué)分會(huì)委員

威海市醫(yī)學(xué)會(huì)腫瘤學(xué)專委會(huì)主任委員

威海市腫瘤質(zhì)控中心常務(wù)副主任

《中華腫瘤防治雜志》編委

《腫瘤醫(yī)學(xué)論壇》：由您牽頭開展的【安羅替尼聯(lián)合同步放化療（cCRT）治療小細(xì)胞肺癌：一項(xiàng)前瞻性研究】在2025年第十三屆亞洲臨床腫瘤學(xué)會(huì)聯(lián)盟（FACO）大會(huì)上公布。作為主要研究者，能否請(qǐng)您介紹下開展該研究的初衷以及研究設(shè)計(jì)？

楊?？〗淌冢?/strong>

小細(xì)胞肺癌（SCLC）是一種侵襲性強(qiáng)、預(yù)后差的肺癌類型，約占所有肺癌病例的13-15%，具有早期不易發(fā)現(xiàn)、易復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的特點(diǎn)[1]。約30%的SCLC患者確診時(shí)處于局限期（LS-SCLC），其余70%則被診斷為廣泛期SCLC（ES-SCLC）[2]。在免疫治療尚未進(jìn)入NCCN和CSCO指南之前，全身化療是SCLC的一線標(biāo)準(zhǔn)治療，且沒有標(biāo)準(zhǔn)的維持治療方案，全身化療方案的中位無進(jìn)展生存期（PFS）3-5個(gè)月，中位總生存期（OS）8-11.5個(gè)月[3,4]。在研究設(shè)計(jì)之初，隨著CASPIAN、IMpower133研究的數(shù)據(jù)公布，ES-SCLC剛剛跨入免疫治療時(shí)代，盡管一系列免疫治療取得了PFS或OS的陽性結(jié)果，但臨床療效提升幅度有限，中位PFS提升約1個(gè)月，中位OS提升約為2-3個(gè)月[3,5]。與此同時(shí)，同步/序貫放化療（cCRT/sCRT）仍是不可手術(shù)LS-SCLC的標(biāo)準(zhǔn)治療方案，這種治療模式帶來的中位PFS集中在12-18個(gè)月，中位OS為24-30個(gè)月[6,7]。探索可行的聯(lián)合治療方案以期延長不可手術(shù)SCLC的生存是臨床急需解決的問題之一。然而，鑒于免疫治療可能增加放射性肺炎風(fēng)險(xiǎn)及經(jīng)濟(jì)因素的考量，基于放化療的新型聯(lián)合治療方案探索仍具必要性。

安羅替尼是一種口服多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑（TKI），能夠靶向VEGFR1-3、FGFR1-4、PDGFRα/β、c-Kit等靶點(diǎn)，可通過調(diào)控腫瘤血管基質(zhì)重編程、腫瘤細(xì)胞重編程和免疫微環(huán)境重編程發(fā)揮抗腫瘤作用[8]，該藥物已在多種實(shí)體瘤中顯示出抗腫瘤活性且既往已獲批SCLC及NSCLC的三線及以上的適應(yīng)癥。肺癌小鼠模型研究證實(shí)安羅替尼可以抑制HIF-1α表達(dá)、改善腫瘤組織缺氧，聯(lián)合放療提高抗腫瘤治療的療效[9]。值得一提的是，傳統(tǒng)觀念中認(rèn)為該藥物主要是發(fā)揮抗血管生成的作用，但小細(xì)胞肺癌初期主要是淋巴道轉(zhuǎn)移，且影像學(xué)提示有乏血供的特點(diǎn)。我們結(jié)合該藥物多靶點(diǎn)的機(jī)制推測，其在SCLC中是通過重編程抑制淋巴管的生成、抑制腫瘤細(xì)胞的遷移生長進(jìn)而起到抑瘤和聯(lián)合治療增敏的作用。

基于以上背景，我們?cè)O(shè)計(jì)了一項(xiàng)前瞻性研究，旨在評(píng)估安羅替尼聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)化療方案（依托泊苷+順鉑或卡鉑）和同步放療在不可手術(shù)SCLC患者中的安全性和有效性[10]。研究的主要入選標(biāo)準(zhǔn)包括：經(jīng)組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)證實(shí)的不可手術(shù)的SCLC患者，既往未接受過系統(tǒng)性治療，年齡≥18歲，ECOG PS評(píng)分0-2分。所有患者均接受安羅替尼聯(lián)合化療至少1個(gè)周期后，對(duì)患者進(jìn)行評(píng)估，合適的患者加入放療，進(jìn)行同步放化療2個(gè)周期，此后進(jìn)行安羅替尼聯(lián)合化療（化療總周期不超過6個(gè)）；所有誘導(dǎo)治療結(jié)束后進(jìn)行安羅替尼單藥維持治療，直至疾病進(jìn)展、出現(xiàn)不可耐受的毒性或治療滿1年。

《腫瘤醫(yī)學(xué)論壇》：請(qǐng)您詳細(xì)介紹一下這項(xiàng)研究的結(jié)果及其臨床意義。

楊?？〗淌冢?/strong>

在2021年9月至2025年1月期間，我們共納入了30例患者，中位隨訪時(shí)間為21.1個(gè)月。患者的中位年齡為64.5歲，男性占80.0%，其中22例患者為LS-SCLC，8例患者為傳統(tǒng)分期定義的ES-SCLC。研究結(jié)果顯示，安羅替尼聯(lián)合cCRT在SCLC患者中展現(xiàn)出顯著的療效。在意向治療（ITT）人群中，中位PFS為13.5個(gè)月（95% CI：11.5-15.6），中位OS尚未達(dá)到（圖1）。在22例LS-SCLC患者中，中位PFS為13.0個(gè)月（95% CI：9.4-16.6），中位OS同樣尚未達(dá)到。在傳統(tǒng)分期定義的8例可以接受同步放化療的ES-SCLC患者中，中位PFS為13.6個(gè)月（95% CI：4.7-22.5），中位OS為19.3個(gè)月（95%CI：9.3-29.3）（圖2和3）。

圖1 ITT人群的PFS和OS曲線圖

圖2 LS-SCLC亞組人群的PFS和OS曲線圖

圖3 ES-SCLC亞組人群的PFS和OS曲線圖

在療效評(píng)估方面，3例患者（10.0%）達(dá)到完全緩解（CR），20例患者（66.7%）顯示部分緩解（PR），6例患者（20.0%）病情穩(wěn)定（SD），僅1例患者（3.3%）出現(xiàn)疾病進(jìn)展（PD）?？陀^緩解率（ORR）為76.7%，疾病控制率（DCR）高達(dá)96.7%。這些數(shù)據(jù)表明，該藥物聯(lián)合cCRT能夠有效控制腫瘤生長，延長患者的生存期。

在安全性方面，21例患者（70.0%）至少出現(xiàn)過一次治療相關(guān)不良事件（TRAEs），其中最常見的是骨髓抑制（26.7%）、高血壓（23.3%）和血小板減少（13.3%）。3級(jí)或4級(jí)TRAEs發(fā)生于11例患者（36.7%），其中骨髓抑制和高血壓最為常見。盡管存在一些副作用，但總體而言，該藥物聯(lián)合cCRT的耐受性良好，未出現(xiàn)預(yù)期外的毒性事件。我們目前仍在進(jìn)一步隨診放射性肺炎的情況，期待進(jìn)一步數(shù)據(jù)更新給出有價(jià)值的參考意見。

《腫瘤醫(yī)學(xué)論壇》：請(qǐng)您談?wù)勥@項(xiàng)研究的未來展望以及您對(duì)SCLC治療領(lǐng)域的看法。

楊?？〗淌冢?/strong>

目前，化療聯(lián)合免疫誘導(dǎo)治療后免疫單藥維持是ES-SCLC一線標(biāo)準(zhǔn)治療，在2025年以前，ES-SCLC III期臨床研究化免方案中位OS在12-15個(gè)月左右[11]，2025 CSCO小細(xì)胞肺癌診療指南基于ETER701研究新增推薦化療聯(lián)合貝莫蘇拜單抗聯(lián)合安羅替尼誘導(dǎo)后貝莫蘇拜單抗聯(lián)合安羅替尼維持治療[12]，這種治療模式中位OS 達(dá)到19.3個(gè)月；2026 V2版NCCN小細(xì)胞肺癌指南基于IMforte研究新增阿替利珠單抗聯(lián)合化療誘導(dǎo)后蘆比替定聯(lián)合阿替利珠單抗作為維持治療并帶來了約16.4個(gè)月的中位OS[13]。和現(xiàn)有數(shù)據(jù)對(duì)比，這項(xiàng)研究的初步結(jié)果令人鼓舞，在放化療基礎(chǔ)上聯(lián)合安羅替尼，這種非免疫治療模式下，ES-SCLC的中位PFS達(dá)13.6個(gè)月，中位OS長達(dá)19.3個(gè)月[10]，顯示出該藥物聯(lián)合同步放化療在ES-SCLC治療中的潛力。另外，在LS-SCLC領(lǐng)域，同步放化療一直是標(biāo)準(zhǔn)治療，這種治療模式帶來的中位PFS集中在12-18個(gè)月，中位OS為24-30個(gè)月[6,7]。直至今年，2025 V4版NCCN小細(xì)胞肺癌指南和2025CSCO小細(xì)胞肺癌診療指南均基于ADRIATIC研究，將同步放化療后度伐利尤單抗鞏固治療方案納入到LS-SCLC治療推薦中[14]。ADRIATIC研究的治療模式將LS-SCLC的中位PFS和中位OS分別延長至16.6個(gè)月、55.9個(gè)月（自隨機(jī)化開始）。本研究的創(chuàng)新之處在于在當(dāng)時(shí)沒有標(biāo)準(zhǔn)維持治療方案的背景下，嘗試將多靶點(diǎn)抗血管生成藥物安羅替尼介入到放化療過程中并選擇將其單藥作為后續(xù)的維持治療，從結(jié)果來看，這種治療模式下患者的中位PFS達(dá)13.0個(gè)月，中位OS尚未達(dá)到[10]。該藥物的介入有望在標(biāo)準(zhǔn)放化療基礎(chǔ)上進(jìn)一步提升治療的療效。本研究補(bǔ)充了SCLC非免疫治療模式下抗血管生成藥物聯(lián)合同步放化療治療模式的研究數(shù)據(jù)。

當(dāng)然，本研究尚有局限，由于樣本量較小且隨訪時(shí)間有限，加之學(xué)界對(duì)臨床分期存在一定爭議，對(duì)純小細(xì)胞成分與混合型小細(xì)胞成分尚缺少鑒別判斷標(biāo)準(zhǔn)，研究結(jié)果仍需通過更大規(guī)模、更多分層因素及更長期隨訪的研究來驗(yàn)證。我認(rèn)為，未來的研究方向可以包括：1）擴(kuò)大樣本量，進(jìn)行多中心、隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，以進(jìn)一步驗(yàn)證抗血管生成藥物聯(lián)合cCRT的療效和安全性；2）探索抗血管生成藥物、放療和化療與其他新型治療方案（如免疫治療、ADC類藥物治療）的聯(lián)合應(yīng)用，以期進(jìn)一步提高治療效果；3）深入研究抗血管生成藥物的抗血管生成之外的其他作用機(jī)制，特別是其在增強(qiáng)放化療效果方面及降低放射損傷方面的具體機(jī)制，為臨床應(yīng)用提供更堅(jiān)實(shí)的理論基礎(chǔ)。

在SCLC治療領(lǐng)域，盡管近年來取得了一些進(jìn)展，但總體而言，因?yàn)槿朔N差異、地區(qū)差異、醫(yī)療水平差異的不同，整體治療效果仍然不盡如人意。傳統(tǒng)的化療和放療方案雖然能在短期內(nèi)控制腫瘤，但長期生存率仍然較低。免疫治療的引入為SCLC患者帶來了新的希望，但并非所有患者都能從中獲益，且副作用和成本問題也不容忽視。因此，未來的治療策略應(yīng)更加注重個(gè)體化治療，根據(jù)患者的分子特征和臨床特征，制定更加精準(zhǔn)的個(gè)性化治療方案。

此外，腫瘤的異質(zhì)性和耐藥性是SCLC治療中面臨的重大挑戰(zhàn)。未來的研究應(yīng)致力于開發(fā)新的治療靶點(diǎn)和策略，以克服這些障礙。例如，早期篩查發(fā)現(xiàn)、首診的規(guī)范化多學(xué)科會(huì)診、異質(zhì)性研究、靶向腫瘤微環(huán)境、細(xì)胞信號(hào)通路以及腫瘤干細(xì)胞的研究，可能為SCLC的治療提供新的思路。

總之，安羅替尼聯(lián)合cCRT的研究為SCLC的治療帶來了新的希望，但仍有很長的路要走。我們期待通過持續(xù)的研究和創(chuàng)新，能夠?yàn)镾CLC患者帶來更簡潔有效的治療方案，改善他們的預(yù)后和生活質(zhì)量。

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楊?？〗淌? 編輯：三一

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