過(guò)去十年間 ，肝臟類器官的研究突飛猛進(jìn)，從最早基于成年小鼠與人源組織的類器官模型【1,2】，到如今不斷演進(jìn)的多細(xì)胞共培養(yǎng)體系【3】，科學(xué)家們正在一步步逼近終極的目標(biāo)——讓“迷你肝”在體外重現(xiàn)真實(shí)的人體功能。然而，一個(gè)核心的難題始終未被攻破：至今 尚無(wú)模型能夠完整的復(fù)刻成年人體肝的細(xì)胞多樣性、結(jié)構(gòu)組織與生理功能 。其中關(guān)鍵的障礙在于缺乏可長(zhǎng)期擴(kuò)增、穩(wěn)定維持的成人肝臟類器官平臺(tái)，使得我們無(wú)法在體外精準(zhǔn)模擬肝臟的代謝功能、再生過(guò)程以及疾病的發(fā)生。

目前多數(shù)類器官僅由上皮細(xì)胞構(gòu)成，缺乏原生肝組織中復(fù)雜的細(xì)胞間相互作用與三維空間構(gòu)架。研究者雖然嘗試通過(guò)多能干細(xì)胞分化或嵌合共培養(yǎng)來(lái)重建這種復(fù)雜性，但所得到的模型往往難以長(zhǎng)期培養(yǎng)或維持成熟功能。相比之下，鼠源的多細(xì)胞類器官在構(gòu)建上已初露曙光【4】，但在人體系統(tǒng)中重現(xiàn)具有生理相關(guān)性的多細(xì)胞組織，仍面臨巨大的挑戰(zhàn)。隨著慢性肝病和終末期肝病在全球范圍內(nèi)高發(fā)， 對(duì)于人源性、可擴(kuò)增且可定制的體外肝組織模型 需求日益迫切。

2025年12月17 日，來(lái)自德國(guó)馬克斯 · 普朗克分子細(xì)胞生物學(xué)與遺傳學(xué)研究所（MPI-CBG）的 Meritxell Huch （德國(guó)國(guó)家科學(xué)院利奧波第那院士 ） 團(tuán)隊(duì) （博士后 袁雷 為第一作者，署名第一）在Nature雜志發(fā)表了題為Human assembloids recapitulate periportal liver tissue in vitro的研究文章。該研究首次在體外重建人類肝臟門區(qū)的多細(xì)胞結(jié)構(gòu)與功能特征，成功構(gòu)建了一種可長(zhǎng)期維持、具備生理相關(guān)性的人源肝組織“組裝體”（assembloid） 模型。更值得強(qiáng)調(diào)的是，研究團(tuán)隊(duì)從 多達(dá) 28 位成人供體 中成功分離獲得肝細(xì)胞類器官，建立了覆蓋不同性別、年齡與遺傳背景的體外體系。這一規(guī)模的樣本來(lái)源不僅確保了模型的個(gè)體差異性與可重復(fù)性，也顯著提升了研究結(jié)果的臨床外推價(jià)值。

傳統(tǒng)的人體肝組織體外模型——如原代肝細(xì)胞（PHHs）或 iPSC 來(lái)源的肝細(xì)胞類器官——雖可一定程度模擬肝功能，但存在明顯的局限：難以長(zhǎng)期擴(kuò)增，且缺乏膽小管與肝門靜脈區(qū)等宏觀結(jié)構(gòu)特征。為了突破這一瓶頸，研究團(tuán)隊(duì)深入解析了肝臟再生與腫瘤發(fā)生過(guò)程中的關(guān)鍵信號(hào)通路，發(fā)現(xiàn)同時(shí)激活 WNT 和 YAP信號(hào)可恢復(fù)成體肝細(xì)胞的增殖潛能。基于這一發(fā)現(xiàn)，團(tuán)隊(duì)首次成功從成人患者新鮮肝組織中分離肝細(xì)胞，建立了可長(zhǎng)期傳代、冷凍復(fù)蘇的肝臟類器官體系。

進(jìn)一步地，作者優(yōu)化培養(yǎng)條件：去除早期階段所需的生長(zhǎng)因子（如 FGF-10, FGF-7），引入 FGF-19以及地塞米松（Dexa），顯著促進(jìn)肝細(xì)胞的極性以及膽小管網(wǎng)絡(luò)形成，增強(qiáng)藥物代謝等成熟肝細(xì)胞功能，并能夠保持不同供體間的個(gè)體特異性。

在此基礎(chǔ)上，團(tuán)隊(duì)將肝臟類器官與同一患者來(lái)源的膽管上皮類器官以及門區(qū)成纖維細(xì)胞整合，構(gòu)建出人源性肝臟門區(qū)“組裝體（assembloid）”。該模型成功復(fù)現(xiàn)體內(nèi)門區(qū)肝組織的結(jié)構(gòu)布局、細(xì)胞互作、區(qū)域性基因表達(dá)及功能特征（圖 1）。

圖 1：人源性門區(qū)組裝體，展示三種主要細(xì)胞類型：門區(qū)成纖維細(xì)胞（洋紅）、膽管上皮細(xì)胞（綠色），和肝細(xì)胞細(xì)胞核（藍(lán)色），細(xì)胞邊界以白色勾勒。

更令人矚目的是，該assembloid 不僅重建了健康門區(qū)肝組織，還可通過(guò)調(diào)控門區(qū)間充質(zhì)細(xì)胞比例，模擬 早期膽管纖維化等病理狀態(tài) 。模型中可觀察到膽管增殖、肝細(xì)胞損傷、炎癥以及ECM 相關(guān)信號(hào)通路上調(diào)等病理特征，為體外研究膽管纖維化以及相關(guān)肝臟疾病的發(fā)生機(jī)制開辟了新的研究途徑。

這一創(chuàng)新平臺(tái)在結(jié)構(gòu)、細(xì)胞組成與功能維度上均填補(bǔ)了現(xiàn)有3D人肝模型的空白，具有良好的擴(kuò)增性和應(yīng)用潛力。其患者特異性來(lái)源更使其在 藥物篩選、毒性評(píng)估、代謝研究以及個(gè)性化精準(zhǔn)醫(yī)療 中具有廣闊的前景。

盡管目前的模型已成功重建了 periportal 區(qū)域的關(guān)鍵結(jié)構(gòu)和功能，但尚未涵蓋肝小葉其它區(qū)域，如中央靜脈以及肝臟微血管系統(tǒng)。未來(lái)，若能進(jìn)一步引入血管內(nèi)皮、免疫以及神經(jīng)細(xì)胞等成份，將有望更全面地重現(xiàn)肝臟復(fù)雜的體內(nèi)微環(huán)境，推動(dòng)人 源化肝臟模型向更高層次 。

https://www.nature.com/articles/s41586-025-09884-1

制版人： 十一

參考文獻(xiàn)

1 Huch, M. et al. In vitro expansion of single Lgr5+ liver stem cells induced by Wnt-driven regeneration.Nature494, 247-250 (2013). https://doi.org:10.1038/nature11826

2 Huch, M. et al. Long-term culture of genome-stable bipotent stem cells from adult human liver.Cell160, 299-312 (2015). https://doi.org:10.1016/j.cell.2014.11.050

3 Cordero-Espinoza, L. et al. Dynamic cell contacts between periportal mesenchyme and ductal epithelium act as a rheostat for liver cell proliferation.Cell Stem Cell28, 1907-1921 e1908 (2021). https://doi.org:10.1016/j.stem.2021.07.002

4 Dowbaj, A. M. et al. Mouse liver assembloids model periportal architecture and biliary fibrosis.Nature644, 473-482 (2025). https://doi.org:10.1038/s41586-025-09183-9

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