近年來(lái)，空間多組學(xué)技術(shù)取得了令人矚目的發(fā)展，使研究者能夠在組織原位同時(shí)解析轉(zhuǎn)錄組、蛋白組等多層次分子信息。但與此同時(shí)，這些技術(shù)仍面臨諸多限制：1. 空間多組學(xué)實(shí)驗(yàn)流程復(fù)雜，對(duì)操作與設(shè)備要求極高，檢測(cè)成本昂貴；2. 同一組織切片難以承受多次實(shí)驗(yàn)處理，易導(dǎo)致結(jié)構(gòu)損傷與數(shù)據(jù)偏差；3. 多數(shù)商用平臺(tái)視野有限，難以覆蓋完整樣本區(qū)域；4. 部分技術(shù)如空間蛋白組學(xué)僅能檢測(cè)預(yù)設(shè)分子面板，面板大小受限。在此背景下，一項(xiàng)關(guān)鍵問(wèn)題浮現(xiàn)：是否有可能在不進(jìn)行多組學(xué)實(shí)驗(yàn)的情況下，仍能獲取組織中高維、完整的空間多組學(xué)數(shù)據(jù)？

為了突破上述瓶頸，2025年12月17日，吉林大學(xué)計(jì)算機(jī)科學(xué)與技術(shù)學(xué)院管仁初教授、豐小月教授、復(fù)旦大學(xué)類(lèi)腦智能科學(xué)與技術(shù)研究院/附屬浦東醫(yī)院原致遠(yuǎn)研究員等聯(lián)合在Nature Methods上發(fā)表題為High-Parameter Spatial Multi-Omics through Histology-Anchored Integration的研究論文。該研究提出了SpatialEx和SpatialEx+計(jì)算框架，成功實(shí)現(xiàn)了高參數(shù)空間多組學(xué)數(shù)據(jù)的重建，為常規(guī)實(shí)驗(yàn)室開(kāi)展相關(guān)研究提供了可行路徑。

首次提出“空間對(duì)角線(xiàn)整合問(wèn)題”：空間多組學(xué)數(shù)據(jù)融合的基礎(chǔ)性挑戰(zhàn)

本研究首次提出并系統(tǒng)定義了“空間對(duì)角線(xiàn)整合” (Spatial Diagonal Integration) 這一空間多組學(xué)領(lǐng)域的核心科學(xué)問(wèn)題，它指的是：如何在 不同組織切片、不同技術(shù)平臺(tái)、且特征不重疊的空間組學(xué)數(shù)據(jù)之間，建立跨模態(tài)、跨面板、跨切片的映射關(guān)系，以最終重建高參數(shù)多組學(xué)圖譜。

鑒于H&E切片易于獲取且廣泛存在，本研究提出的SpatialEx框架創(chuàng)新性地將其作為“錨點(diǎn)”，構(gòu)建了一座連接“呈對(duì)角線(xiàn)分布”的不同組學(xué)數(shù)據(jù)的橋梁，從而解決了上述整合難題。

SpatialEx / SpatialEx+：基于深度超圖學(xué)習(xí)的全新空間多組學(xué)計(jì)算框架

1. SpatialEx：實(shí)現(xiàn)從H&E圖像到空間組學(xué)的端到端預(yù)測(cè)

SpatialEx結(jié)合H&E基礎(chǔ)模型、超圖學(xué)習(xí)框架與對(duì)比學(xué)習(xí)策略，能夠直接依據(jù)常規(guī)H&E組織切片，在全切片范圍內(nèi)預(yù)測(cè)出單細(xì)胞分辨率的空間組學(xué)數(shù)據(jù)。

2. SpatialEx+：突破跨切片與跨模態(tài)對(duì)角整合瓶頸

在SpatialEx的基礎(chǔ)上，SpatialEx+引入原創(chuàng)性的組學(xué)循環(huán)(omics cycle)模塊，通過(guò)將多個(gè)切片上訓(xùn)練的 SpatialEx 模型進(jìn)行高效鏈接，實(shí)現(xiàn)了：不同基因面板之間的跨維度信息補(bǔ)全和多組學(xué)之間的聯(lián)合約束與一致性增強(qiáng)。該機(jī)制顯著提升了模型在高維基因擴(kuò)展與多組學(xué)重建等任務(wù)中的性能與穩(wěn)定性。

在多個(gè)典型任務(wù)中取得突破性成果

1. H&E → 單細(xì)胞組學(xué)預(yù)測(cè)

SpatialEx在多個(gè)大規(guī)模數(shù)據(jù)集上得到驗(yàn)證，能夠以單細(xì)胞分辨率準(zhǔn)確重建整張切片上的基因表達(dá)。此外，該模型可將測(cè)序范圍內(nèi)的基因表達(dá)模式，高保真地外推至未測(cè)序的組織區(qū)域?；陬A(yù)測(cè)結(jié)果進(jìn)行的細(xì)胞類(lèi)型注釋?zhuān)瑴?zhǔn)確還原了細(xì)胞類(lèi)型的空間分布格局。

2. 面板對(duì)角線(xiàn)整合：實(shí)現(xiàn)跨面板的高維基因擴(kuò)展

SpatialEx+成功實(shí)現(xiàn)了兩張基因面板完全不重疊的乳腺組織切片數(shù)據(jù)整合。
整合后的高維基因面板能夠：解決不同切片間空間域劃分不一致的問(wèn)題，為空間轉(zhuǎn)錄組研究提供了更高維度、更高分辨率的分子視角

3. 組學(xué)對(duì)角線(xiàn)整合：完成跨組學(xué)的空間重建

在兩個(gè)極具挑戰(zhàn)性的場(chǎng)景下驗(yàn)證了 SpatialEx+的效能：

• 空間轉(zhuǎn)錄組–蛋白組聯(lián)合分析

• 空間代謝組–轉(zhuǎn)錄組聯(lián)合分析

在帕金森病樣本分析中，模型預(yù)測(cè)的多模態(tài)表達(dá)不僅準(zhǔn)確重現(xiàn)了已知腦區(qū)的解剖結(jié)構(gòu)，更揭示了單組學(xué)無(wú)法檢測(cè)到的、在疾病狀態(tài)下特有的多巴胺耗竭腦區(qū)，為解析疾病機(jī)制提供了全新線(xiàn)索。

4.百萬(wàn)細(xì)胞規(guī)模驗(yàn)證：強(qiáng)魯棒性與可擴(kuò)展性

面對(duì)百萬(wàn)級(jí)細(xì)胞的超大規(guī)模數(shù)據(jù)，以及在切片差異顯著、區(qū)域不重疊等不滿(mǎn)足“相鄰切片假設(shè)”的復(fù)雜條件，SpatialEx+ 仍能保持穩(wěn)定且精準(zhǔn)的整合性能，充分證明了其在真實(shí)空間多組學(xué)研究中的廣泛適用性與強(qiáng)大可靠性。

研究總結(jié)：推動(dòng)高參數(shù)空間多組學(xué)走向“去實(shí)驗(yàn)中心化”

本研究通過(guò)開(kāi)發(fā)SpatialEx與SpatialEx+，開(kāi)創(chuàng)性的提出了一條全新路徑：無(wú)需依賴(lài)昂貴的聯(lián)合實(shí)驗(yàn)測(cè)量，僅利用常規(guī)H&E組織切片與計(jì)算手段，即可重構(gòu)出高參數(shù)空間多組學(xué)圖譜。

本工作系統(tǒng)性解決了空間多組學(xué)研究中長(zhǎng)期存在的關(guān)鍵瓶頸，并在實(shí)際應(yīng)用中展現(xiàn)出卓越的跨平臺(tái)兼容性、跨模態(tài)泛化能力、大規(guī)模可擴(kuò)展性和對(duì)非理想實(shí)驗(yàn)條件的強(qiáng)魯棒性。本研究為未來(lái)的空間多組學(xué)研究提供了一個(gè)強(qiáng)大、通用且成本效益高的計(jì)算解決方案。

吉林大學(xué)計(jì)算機(jī)科學(xué)與技術(shù)學(xué)院管仁初教授、豐小月教授；復(fù)旦大學(xué)類(lèi)腦智能科學(xué)與技術(shù)研究院/附屬浦東醫(yī)院原致遠(yuǎn)研究員為本文通訊作者。吉林大學(xué)博士生 劉永皓、汪楚瑤；莫納什大學(xué)與復(fù)旦大學(xué)聯(lián)合培養(yǎng)博士生王智康為本文共同第一作者。

https://www.nature.com/articles/s41592-025-02926-6

制版人： 十一

學(xué)術(shù)合作組織

（*排名不分先后）

戰(zhàn)略合作伙伴

（*排名不分先后）

轉(zhuǎn)載須知

【非原創(chuàng)文章】本文著作權(quán)歸文章作者所有，歡迎個(gè)人轉(zhuǎn)發(fā)分享，未經(jīng)作者的允許禁止轉(zhuǎn)載，作者擁有所有法定權(quán)利，違者必究。

BioArt

Med

Plants

人才招聘

近期直播推薦

點(diǎn)擊主頁(yè)推薦活動(dòng)

關(guān)注更多最新活動(dòng)！