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來(lái)源：醫(yī)藥魔方Pro

隨著交易的不斷增加，體內(nèi)CAR-T（in vivo CAR-T）療法有望顛覆細(xì)胞治療領(lǐng)域。

過(guò)去一年里，制藥巨頭一擁而上，紛紛在體內(nèi)CAR-T賽道重金下注，包括阿斯利康以10億美元收購(gòu)EsoBiotec，艾伯維以21億美元收購(gòu)Capstan，吉利德旗下公司Kite以3.5億美元收購(gòu)Interius以及BMS以15億美元收購(gòu)Orbital。

隨著兩大技術(shù)路線（慢病毒及LNP-RNA）越來(lái)越多的管線進(jìn)入早期臨床，該領(lǐng)域目前正在等待進(jìn)一步的臨床概念驗(yàn)證。

表1 部分處于臨床開(kāi)發(fā)階段的體內(nèi)CAR-T管線

自2017年諾華的Kymriah (tisagenlecleucel)和Kite的Yescarta (axicabtagene ciloleucel)首次獲批上市以來(lái)，CAR-T細(xì)胞療法已經(jīng)改變了腫瘤學(xué)家治療B細(xì)胞惡性腫瘤的方式，包括濾泡性淋巴瘤、彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤、急性淋巴細(xì)胞白血病和多發(fā)性骨髓瘤。截至目前，全球已有數(shù)萬(wàn)患者接受了CAR-T細(xì)胞治療。

目前，所有已經(jīng)獲批上市的CAR-T產(chǎn)品及大部分在研CAR-T管線都是體外（ex vivo）生產(chǎn)的，需要患者前往醫(yī)療中心，提取淋巴細(xì)胞，然后再把細(xì)胞運(yùn)送到生產(chǎn)地。之后，患者的細(xì)胞經(jīng)過(guò)基因修飾改造，成為CAR-T細(xì)胞，再進(jìn)行擴(kuò)增。大約幾周后，患者再到醫(yī)療中心，將體外生產(chǎn)的CAR-T細(xì)胞回輸?shù)襟w內(nèi)，發(fā)揮治療作用。

體內(nèi)CAR-T療法提供了一種誘人的簡(jiǎn)單替代方案：利用慢病毒載體或者LNP-RNA技術(shù)將CAR的“遺傳指令”直接遞送到患者體內(nèi)，讓CAR-T細(xì)胞在患者體內(nèi)直接產(chǎn)生。與體外生成CAR-T相比，體內(nèi)CAR-T治療患者無(wú)需清淋（保留了患者的免疫系統(tǒng)，提升了安全性）、生產(chǎn)更簡(jiǎn)單、現(xiàn)貨、治療流程簡(jiǎn)化。“擁有一種真正現(xiàn)貨型藥物，就像可以在門(mén)診使用的產(chǎn)品一樣，是我們的夢(mèng)想?！盋apstan的Haig Aghajanian說(shuō)道。

就遞送而言，現(xiàn)在有兩種主要的技術(shù)在爭(zhēng)奪先發(fā)優(yōu)勢(shì)：一種是永久的，一種是暫時(shí)的。前者借鑒體外生成CAR-T，采用慢病毒載體，支持持久的CAR基因表達(dá)，尤其是用于癌癥治療；后者處于發(fā)展早期，利用LNP遞送編碼CAR的RNA，表現(xiàn)為相對(duì)短暫的CAR表達(dá)，對(duì)于自免疾病，安全性更高。

吉利德/Kite全球研究主管Priti Hegde表示：“就概念驗(yàn)證而言，慢病毒載體更加‘穩(wěn)健’，但我們也非常熱衷于探索LNP平臺(tái)?！?/p>

對(duì)于腫瘤學(xué)資深人士來(lái)說(shuō)，體內(nèi)CAR-T療法一個(gè)重要優(yōu)勢(shì)在于可擴(kuò)展性和可及性。Umoja的聯(lián)合創(chuàng)始人、CTO Ryan Crisman曾幫助將體外生成CAR-T細(xì)胞療法Breyanzi推向市場(chǎng)，他表示，盡管有效，但只有大約20%的病人真正得到了這種救命藥。

EsoBiotec（被AZ收購(gòu)）、Interius（被吉利德收購(gòu)）、Umoja、Kelonia、Exuma等體內(nèi)CAR-T先驅(qū)公司專注于慢病毒技術(shù)路線。EsoBiotec創(chuàng)始人、CEO JP Latere認(rèn)為，體內(nèi)生成CAR-T的挑戰(zhàn)是如何特異性地轉(zhuǎn)導(dǎo)足夠的T細(xì)胞，并以盡可能高的效率。

“最終，希望生產(chǎn)出一種盡可能與體外生成CAR產(chǎn)品相似的體內(nèi)CAR產(chǎn)品?！彼f(shuō)。Crisman對(duì)此表示贊同：“從腫瘤學(xué)的角度來(lái)看，慢病毒載體是一種非常好的方法，因?yàn)樗鼈兙哂蟹€(wěn)定的整合性和非常好的持久性?！?/p>

不過(guò)，持久性并不是沒(méi)有“壞處”。整合慢病毒載體會(huì)帶來(lái)插入突變和繼發(fā)性惡性腫瘤的潛在風(fēng)險(xiǎn)。為了減少這種可能性，最新一代的慢病毒被廣泛改造。

Capstan（被艾伯維收購(gòu)）、Immorna（嘉晨西海）、Aera Therapeutics、Stylus Medicine等公司正在開(kāi)發(fā)基于LNP-mRNA的體內(nèi)CAR-T產(chǎn)品；Oma、Orbital（被BMS收購(gòu)）、Strand Therapeutics等公司則正在探索基于環(huán)狀RNA的體內(nèi)CAR產(chǎn)品，環(huán)狀RNA被認(rèn)為壽命更長(zhǎng)，表達(dá)更高。

Capstan圍繞一種新的LNP平臺(tái)，專注于自免疾病。該平臺(tái)的關(guān)鍵創(chuàng)新包括一種核心脂質(zhì)（L829），專門(mén)設(shè)計(jì)用于避免肝臟攝取和快速降解；還包括一種偶聯(lián)anti-CDs mAb。Aghajanian補(bǔ)充說(shuō)，用這種T細(xì)胞靶向抗體修飾納米顆?！斑M(jìn)一步減少了肝臟攝取” 。在食蟹猴體內(nèi)重復(fù)注射攜帶抗CD20 CAR mRNA的CD8靶向LNP，誘導(dǎo)了長(zhǎng)達(dá)一個(gè)月的B細(xì)胞消耗，清除了記憶B細(xì)胞，并允許naive-dominant B細(xì)胞重建，這是風(fēng)濕病學(xué)家夢(mèng)寐以求的“免疫重置”。

對(duì)于將體內(nèi)CAR-T用于自免疾病治療，領(lǐng)域內(nèi)也存在一些觀點(diǎn)分歧。Aghajanian認(rèn)為，早期、高水平的CAR表達(dá)就足夠了，且比長(zhǎng)期CAR表達(dá)更安全；Latere則認(rèn)為，CAR持久性表達(dá)依然是關(guān)鍵。

未來(lái)，脂質(zhì)化學(xué)將是優(yōu)化特異性遞送、降低免疫原性和和重新給藥的關(guān)鍵。Hegde直言不諱地說(shuō)：“對(duì)于基于LNP的產(chǎn)品，公司必須顯示出在2-3周內(nèi)真正重復(fù)給藥的能力。如果產(chǎn)品半衰期很短……而且不能重復(fù)給藥，這將是一個(gè)問(wèn)題?！盇ghajanian樂(lè)觀地認(rèn)為，Capstan的生物可降解脂質(zhì)和去靶向設(shè)計(jì)將允許真正的重復(fù)給藥。

投行William Blair的分析師Sam Corwin認(rèn)為，該領(lǐng)域仍有持續(xù)并購(gòu)活動(dòng)的空間，預(yù)計(jì)會(huì)有更多的大型制藥公司進(jìn)入體內(nèi)CAR-T賽道。

未來(lái)一個(gè)重要的關(guān)注點(diǎn)將是“大規(guī)模生產(chǎn)”。雖然基于LNP-mRNA的新冠疫苗已被證明可大規(guī)模生產(chǎn)，但抗體修飾的、特異性位點(diǎn)偶聯(lián)的靶向LNP是另一回事?！皩⒖贵w‘放在’LNP上的復(fù)雜性是完全不同的?！?Aghajanian說(shuō)道。

慢病毒體內(nèi)CAR-T玩家面臨CMC挑戰(zhàn)（生產(chǎn)細(xì)胞株、高滴度純化、復(fù)制能力病毒檢測(cè)），但他們認(rèn)為，總的來(lái)說(shuō)，產(chǎn)品成本將大大低于定制的體外生產(chǎn)CAR-T細(xì)胞療法。

Latere稱EsoBiotec一直著眼于生產(chǎn)。公司以過(guò)去20年大規(guī)模生產(chǎn)的慢病毒載體——第三代水泡性口炎病毒糖蛋白（VSV-G）假型化自滅活（SIN）慢病毒載體為“起點(diǎn)”，仔細(xì)地對(duì)VSV-G進(jìn)行誘變以縮小趨向性，并添加靶向T細(xì)胞受體（TCRαβ）的納米抗體（Vin）以進(jìn)一步提高特異性，但始終注意保持可擴(kuò)展性。

目前整體而言，在體內(nèi)CAR-T賽道，市場(chǎng)的行動(dòng)速度快于數(shù)據(jù)的產(chǎn)生速度，不過(guò)數(shù)據(jù)也正在快速誕生。Corwin認(rèn)為，明年將獲得一些關(guān)鍵問(wèn)題更多的回答：1）不進(jìn)行清淋，整合病毒載體的持久性能否達(dá)到體外生成CAR-T水平？2）靶向LNP能夠在幾天后安全地重復(fù)給藥嗎？3）肝臟和脾臟在實(shí)際生產(chǎn)中真的去靶向化了嗎？。她說(shuō)：“如果數(shù)據(jù)積極，我們將看到大型制藥公司繼續(xù)進(jìn)行投資和收購(gòu)活動(dòng)。我們期待在接近2030年時(shí)，有體內(nèi)CAR-T產(chǎn)品能夠?qū)崿F(xiàn)商業(yè)化?！?/p>

備注：本文參考自Nature Biotechnology題為“In vivo CAR-Ts captivate big pharma”的報(bào)道。

參考資料：

[1]https://www.nature.com/articles/s41587-025-02955-8

[2]https://www.stylusmedicine.com/-news

[3]https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMc2509522

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