C D103 + T 細胞是存在于外周組織中的長期駐留性 T 細胞亞群，其在塑造組織特異性免疫微環(huán)境中發(fā)揮 重要 作用 。在狼瘡腎炎（ LN ）中，已在腎組織內(nèi)鑒定出具有病理潛能的 CD103 ? T 細胞 ，發(fā)現(xiàn)其 直接參與腎實質(zhì)的免疫損傷與疾病慢性化進程。 因此，闡明 該 T 細胞亞群在 L N 組織中的 分化機制，將為干預(yù) LN 提供重要的治療窗口。

近日，蘇州大學(xué)生物醫(yī)學(xué)研究院 溫振科 教授團隊在 PNAS 發(fā)表題為 Glomerular endothelial cells eliminate nicotinamide adenine dinucleotide to instruct CD103+ T cells in human lupus nephritis 的研究 ， 首次揭示： 狼瘡腎炎 （ LN ） 患者腎小球血管內(nèi)皮細胞（ EC ）可通過 CD38 調(diào)控 CD4 + T 細胞內(nèi) NAD+ 水平 、 驅(qū)動 CD4 ? CD103 ? T 細胞分化，深入解析從 DNA 感知到 T 細胞表觀遺傳重塑的 調(diào)控機制， 為 LN 精準 治療提供了全新靶點與理論依據(jù)。

研究團隊在 LN 患者腎臟組織中觀察到 CD4 ? CD103 ? T 細胞顯著富集，且其 與 疾病活動度密切相關(guān) ； 在人源化 SLE 疾病模型中，清除腎臟 CD103 ? T 細胞可顯著緩解 疾病 進展 。進一步通過共培養(yǎng)體系發(fā)現(xiàn)， LN 腎小球 血管 內(nèi)皮細胞具有促 CD103 ? T 細胞分化 的 能力，其關(guān)鍵作用依賴于上調(diào) T 細胞內(nèi)的轉(zhuǎn)錄因子 Blimp-1 。

在機制層面，該研究揭示了一條跨越細胞類型的信號 軸 ：自身 DNA 通過 cGAS-STING 通路激活腎小球 血管 內(nèi)皮細胞，觸發(fā)其 CD38 表達顯著上調(diào)；隨后，活化的內(nèi)皮細胞通過外泌體將 CD38 遞送至 CD4 ? T 細胞，導(dǎo)致 T 細胞內(nèi) NAD + 耗竭； NAD + 水平的下降削弱了 由 PARP1 催化的 EGR1 的 ADP- 核糖基化修飾，從而釋放 T 細胞 EGR1 的轉(zhuǎn)錄活性；最終， EGR1 上調(diào)關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子 Blimp-1 表達，驅(qū)動 CD4 ? T 細胞分化為 CD103 ? T 細胞， 重塑 腎臟局部免疫微環(huán)境。

在人源化疾病模型及基因工程小鼠中 ，研究團隊證實 靶向抑制 cGAS/STING–CD38–EGR1-Blimp-1 軸可有效阻斷腎臟 CD103 ? T 細胞累積， 并 顯著緩解 LN 疾病進展。

該研究 系統(tǒng)揭示自身 D NA 通過腎小球血管內(nèi)皮細胞重塑 LN 腎臟 組織 區(qū)域 C D103 + T 細胞分化調(diào)控 的新 機制 ， 亦 為 致病性 T 細胞 在組織區(qū)域的 分化 研究提供新 的研究 范式。靶向 腎小球 血管 內(nèi)皮細胞介導(dǎo)的 T 細胞代謝重編程，有望為狼瘡腎炎帶來 新 的治療策略 。

蘇州大學(xué)生物醫(yī)學(xué)研究院博士 賈力 、博士后 劉夢迪、博士 冀慧雁為共同第一作者， 溫振科教授是獨立通訊作者 。

原文鏈接：https://doi.org/10.1073/pnas.2507422122

制版人：十一

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