EOS不僅是炎癥細(xì)胞，更是驅(qū)動(dòng)病理性黏液障礙的關(guān)鍵因素。

重度哮喘是一種復(fù)雜的慢性氣道炎癥性疾病，其臨床管理仍面臨諸多嚴(yán)峻挑戰(zhàn)。近年來，氣道黏液高分泌及由此形成的黏液栓已被證實(shí)是驅(qū)動(dòng)哮喘疾病進(jìn)展的關(guān)鍵病理環(huán)節(jié)——不僅直接損害氣道通氣功能，還會(huì)增加患者對(duì)標(biāo)準(zhǔn)治療的抵抗、哮喘急性發(fā)作風(fēng)險(xiǎn)、氣道感染風(fēng)險(xiǎn)及哮喘相關(guān)住院率，最終加劇疾病預(yù)后惡化（包括更高的死亡風(fēng)險(xiǎn)）[1]。然而，這一具有重要臨床意義的病理環(huán)節(jié)，在臨床實(shí)踐中常被忽視。

機(jī)制研究表明，在嗜酸性粒細(xì)胞（EOS）表型的重度哮喘（SEA）患者中，黏液的形成及其理化特性改變并非被動(dòng)的病理結(jié)果，而是由活化的EOS主動(dòng)驅(qū)動(dòng)的核心病理過程[2]。本文將立足重度哮喘，基于現(xiàn)有循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，系統(tǒng)闡述EOS驅(qū)動(dòng)黏液障礙的核心機(jī)制、自我維持的惡性循環(huán)形成路徑，以及生物制劑通過靶向調(diào)控這一病理過程所帶來的治療范式轉(zhuǎn)變。

黏液障礙：EOS作為關(guān)鍵驅(qū)動(dòng)者

在SEA中，痰中EOS比例與黏液栓數(shù)量之間存在相關(guān)性。基于胸部CT量化，58%的哮喘患者存在黏液栓，這與氣道EOS增多相關(guān)[3,4]。這些氣道黏液呈現(xiàn)異常高黏度與高彈性特征，其形成與浸潤的EOS及其獨(dú)特的死亡方式——EOS胞外陷阱形成（EETosis）密切相關(guān)[2]。

EETosis作為EOS的核心效應(yīng)功能，會(huì)釋放富含DNA的胞外陷阱（EETs）。盡管中性粒細(xì)胞與EOS同為細(xì)胞外陷阱的主要產(chǎn)生細(xì)胞，但與中性粒細(xì)胞胞外陷阱（NETs）相比，EETs中保存完整的染色質(zhì)結(jié)構(gòu)使其擴(kuò)展能力更低、穩(wěn)定性更強(qiáng)，且能抵抗脫氧核糖核酸酶的降解[5-7]，這些聚集的EETs本身即構(gòu)成高黏度黏液的結(jié)構(gòu)骨架。

值得注意的是，EETosis過程還會(huì)伴隨胞質(zhì)內(nèi)半乳糖凝集素-10的釋放與細(xì)胞外結(jié)晶化，形成夏科-萊登晶體（CLCs）——這一結(jié)構(gòu)被認(rèn)為是嗜酸性炎癥的經(jīng)典標(biāo)志[8]。更關(guān)鍵的是，當(dāng)CLCs被巨噬細(xì)胞吞噬后，會(huì)被NLRP3炎癥小體識(shí)別，進(jìn)而在體外及體內(nèi)均誘導(dǎo)促炎細(xì)胞因子IL-1β釋放，直接放大局部氣道炎癥反應(yīng)[9]。

除EETs與CLCs外，EOS來源的多種介質(zhì)還直接參與黏液基質(zhì)的病理性重塑。在SEA的嗜酸性氣道炎癥微環(huán)境中，EOS過氧化物酶與活性氧化劑協(xié)同作用，可交聯(lián)黏蛋白聚合物中半胱氨酸殘基的巰基，導(dǎo)致黏液凝膠硬化[10]；胞外分泌后，主要堿性蛋白會(huì)聚集形成纖維狀淀粉樣蛋白[11]，EOS陽離子蛋白也能形成穩(wěn)定淀粉樣結(jié)構(gòu)并結(jié)合至細(xì)胞外膜促進(jìn)細(xì)胞聚集[12]；同時(shí)，EOS富含的細(xì)胞骨架成分肌動(dòng)蛋白可直接增加黏液黏度[13,14]，且由于EOS蛋白酶水平較低，肌動(dòng)蛋白在細(xì)胞死亡后可留存于黏液中免遭蛋白水解[5]。此外，這些顆粒蛋白還能誘導(dǎo)血漿大分子滲出，進(jìn)而形成纖維蛋白-纖維連接蛋白網(wǎng)絡(luò)[15]。黏蛋白分泌增加與血管通透性增高的協(xié)同作用，不僅增強(qiáng)了黏液對(duì)蛋白酶依賴性降解的抵抗力，更顯著提升了高粘彈性黏液栓的形成傾向[16]。

惡性循環(huán)建立：從急性炎癥到慢性自身免疫

在SEA的2型炎癥微環(huán)境中，IL-5作為選擇性激活EOS的關(guān)鍵細(xì)胞因子，不僅促進(jìn)EOS在骨髓中的分化成熟，還能增強(qiáng)其遷移、脫顆粒（釋放細(xì)胞毒性顆粒蛋白）及活性氧產(chǎn)生等多種功能[17,18]。這些被大量募集并激活的EOS，通過EETosis釋放多種促炎物質(zhì)，進(jìn)而啟動(dòng)了自我維持的惡性循環(huán)。

EETosis作為EOS的關(guān)鍵效應(yīng)功能，會(huì)伴隨細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)的非選擇性釋放，這些物質(zhì)可作為自身抗原，誘發(fā)特異性自身抗體（如抗EOS過氧化物酶IgG）產(chǎn)生[19]。事實(shí)上，在SEA等復(fù)雜氣道疾病中，已檢測到針對(duì)多種細(xì)胞成分的自身抗體，且證實(shí)其與疾病臨床嚴(yán)重程度密切相關(guān)。更重要的是，抗EOS過氧化物酶IgG本身即可誘導(dǎo)EETs形成，由此構(gòu)建起自我強(qiáng)化的炎癥正反饋環(huán)路[19]。

在此自身免疫性氣道微環(huán)境中，2型與非2型炎癥通路進(jìn)一步相互交織，共同放大黏液異常形成的病理效應(yīng)。一方面，2型炎癥通路的關(guān)鍵細(xì)胞因子IL-13可直接調(diào)控黏蛋白基因表達(dá)并促進(jìn)黏液過度分泌，且在SEA的自身免疫性氣道微環(huán)境中，IL-13是主要的可檢測細(xì)胞因子[20,21]；另一方面，非2型炎癥通路中，EETosis釋放的危險(xiǎn)相關(guān)分子模式（如高遷移率族蛋白1）可作為危險(xiǎn)傳感器激活炎癥小體通路，而CLCs同樣具備激活炎癥小體的能力，炎癥小體的激活會(huì)導(dǎo)致IL-1β、IL-18等促炎細(xì)胞因子釋放[9,22]，這些細(xì)胞因子可直接或間接調(diào)控黏液產(chǎn)生及黏蛋白類型，進(jìn)一步加劇黏液障礙。

綜上，在SEA的自身免疫性氣道微環(huán)境中，自身抗體觸發(fā)EETs生成，疊加CLCs的炎癥放大效應(yīng)，最終形成高黏彈性氣道黏液栓，導(dǎo)致氣流阻塞并加劇疾病進(jìn)展[23]。而痰中游離EOS顆粒增多所提示的EOS脫顆粒頻率增加，已被證實(shí)可預(yù)測氣道自身免疫狀態(tài)，這一現(xiàn)象進(jìn)一步佐證了該惡性循環(huán)的存在[24]。

圖1：氣道內(nèi)出現(xiàn)嗜酸性黏液障礙，為炎癥的持續(xù)發(fā)展提供了自身放大作用的場所[2]

治療范式轉(zhuǎn)變：靶向EOS的生物制劑是黏液障礙的關(guān)鍵調(diào)節(jié)者

傳統(tǒng)上，糖皮質(zhì)激素雖對(duì)嗜酸性炎癥有多層面作用，但長期全身應(yīng)用副作用明顯，且對(duì)已形成的頑固性黏液栓作用有限。靶向EOS的生物制劑，通過直接阻斷黏液障礙的上游驅(qū)動(dòng)源，成為干預(yù)這一病理環(huán)節(jié)的重要治療策略。

以抗IL-5受體α（IL-5Rα）/IL-5單抗為代表的生物制劑，通過源頭性減少EOS，從上游直接削減EETosis、CLCs形成以及毒性顆粒蛋白（如MBP、EPX、ECP）釋放的細(xì)胞來源，這意味著，構(gòu)成高粘度黏液核心骨架的EETs、作為炎癥放大器和結(jié)構(gòu)增強(qiáng)劑的CLCs，以及負(fù)責(zé)交聯(lián)黏蛋白的顆粒蛋白的生成被大幅抑制[2]。

臨床影像學(xué)研究為此提供了直接證據(jù)。兩項(xiàng)分別針對(duì)抗IL-5Rα/IL-5單抗的研究[25,26]顯示，此類治療可減輕SEA患者的氣道黏液栓負(fù)擔(dān)，并伴隨肺功能改善。

• BURAN研究是一項(xiàng)多中心、單臂、Ⅳ期研究，納入18-70歲、經(jīng)高劑量吸入性糖皮質(zhì)激素/長效β2受體激動(dòng)劑（ICS/LABA）控制不佳的SEA患者[25]。功能性呼吸成像（FRI）結(jié)果顯示，使用抗IL-5Rα單抗治療13周后，患者氣道總黏液量顯著降低，尤其在基線存在≥4個(gè)黏液栓的患者中減少更為明顯（P=0.036）（圖2）。該研究同時(shí)證實(shí)，黏液量的減少、氣體陷閉的減輕與肺功能指標(biāo)（如pre-BD FEV1和FVC）的提升呈顯著正相關(guān)（均P<0.05）。

  
  

  圖2：抗IL-5R單抗治療后，基線至第13周的（A）總黏液量和（B）黏液栓評(píng)分（MPS）變化[25]

• 一項(xiàng)前瞻性觀察研究納入了47例接受抗IL-5單抗治療12個(gè)月的SEA患者，治療前后均行高分辨率CT掃描，并采用MPS量化黏液栓嚴(yán)重程度[26]。結(jié)果表明，基線MPS較高者，肺功能更差、急性發(fā)作更頻繁；抗IL-5單抗12個(gè)月治療后，MPS評(píng)分從基線的4（3–7）分降至1（0–2）分（P<0.0001），高M(jìn)PS 評(píng)分患者占比從53.2%降至0，零MPS評(píng)分患者比例從10.7%升至19.3%（圖3），提示其可有效減少黏液栓形成[26]。

  
  

  圖3：抗IL-5單抗治療前后MPS評(píng)分占比[26]

綜合來看，靶向EOS的生物制劑通過瓦解黏液栓的結(jié)構(gòu)與炎癥基礎(chǔ)，實(shí)現(xiàn)了從控制炎癥到直接調(diào)節(jié)黏液病理的范式轉(zhuǎn)變。上述臨床證據(jù)表明，減輕黏液栓負(fù)擔(dān)是其改善肺功能的重要途徑，這為將黏液障礙作為核心治療靶點(diǎn)提供了循證依據(jù)。

*以上研究結(jié)果來自不同研究，不能進(jìn)行直接比較。

結(jié)語

在SEA中，EOS并非單純的炎癥浸潤細(xì)胞，而是驅(qū)動(dòng)病理性黏液障礙的關(guān)鍵因素，通過EETosis釋放EETs、CLCs及多種顆粒蛋白，從物理結(jié)構(gòu)和生化特性重塑黏液特性，同時(shí)放大氣道炎癥，形成慢性病理循環(huán)。以抗IL-5Rα/IL-5單抗為代表的生物制劑，通過源頭調(diào)控EOS數(shù)量與功能，減少黏液障礙相關(guān)病理產(chǎn)物的生成，為減輕氣道黏液栓負(fù)擔(dān)、改善肺功能提供了循證支持，也為SEA的精準(zhǔn)治療拓展了新的方向。

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審批編碼：CN-173867 過期日期：2026年12月17日

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