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2025年12月17日，中國國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）批準(zhǔn)了第二代心肌肌球蛋白抑制劑（CMI）阿夫凱泰片（商品名：星舒平）的新藥上市申請(qǐng)，用于治療紐約心臟協(xié)會(huì)（NYHA）心功能分級(jí)Ⅱ-Ⅲ級(jí)的梗阻性肥厚型心肌?。╫HCM）成人患者，以改善運(yùn)動(dòng)能力和癥狀。阿夫凱泰片是肥厚型心肌病領(lǐng)域潛在“同類最佳”治療藥物。

此次獲批標(biāo)志著阿夫凱泰片是在中國實(shí)現(xiàn)“全球首發(fā)”的創(chuàng)新藥，中國的批準(zhǔn)早于美國與歐盟等全球其他國家與地區(qū)。這一里程碑是中國政府支持創(chuàng)新，監(jiān)管法規(guī)全面改革的成果，見證中國對(duì)創(chuàng)新藥批準(zhǔn)從跟跑、并跑到領(lǐng)跑的發(fā)展轉(zhuǎn)變，開創(chuàng)“全球首發(fā)”從新適應(yīng)癥拓展到全新分子藥物的新格局。

oHCM的疾病負(fù)擔(dān)與治療現(xiàn)狀

oHCM是一種遺傳性心肌病，其病理生理核心為左心室流出道梗阻。該疾病是導(dǎo)致心功能不全、惡性心律失常及心源性猝死的主要病因之一[1,2]。oHCM的臨床表現(xiàn)具有高度異質(zhì)性：部分患者可長(zhǎng)期無明顯癥狀，而部分患者則以猝死為首發(fā)表現(xiàn)；此外，約15.8%的患者至少經(jīng)歷過一次暈厥，以及呼吸困難、胸痛、心悸及黑曚等癥狀[3]。這些癥狀不僅嚴(yán)重?fù)p害患者的生活質(zhì)量，也給個(gè)人和社會(huì)帶來了沉重的疾病與經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[1]。

當(dāng)前，oHCM的臨床管理仍面臨挑戰(zhàn)。傳統(tǒng)藥物治療（如β受體阻滯劑、非二氫吡啶類鈣通道阻滯劑）主要通過降低心率與心肌收縮力來緩解癥狀，屬于對(duì)癥治療，未能針對(duì)疾病的核心機(jī)制——基因變異造成肌小節(jié)或肌小節(jié)相關(guān)蛋白結(jié)構(gòu)或功能異常，如Ca2+ 敏感性增加、ATP 酶活性異常、肌球-肌動(dòng)蛋白相互作用或肌小節(jié)裝配發(fā)生改變等——進(jìn)行干預(yù)，因而無法延緩疾病進(jìn)展。侵入性治療手段，如外科室間隔切除術(shù)或經(jīng)導(dǎo)管室間隔消融術(shù)，雖可解除機(jī)械性梗阻，但存在手術(shù)并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)，且對(duì)醫(yī)療中心的專業(yè)能力要求較高，臨床應(yīng)用受到一定限制[4]。因此，臨床亟需能夠靶向作用于疾病關(guān)鍵病理環(huán)節(jié)的新型治療藥物，以突破當(dāng)前“治標(biāo)難治本”的困境。

靶向治療未竟之路

2015年，斯坦福大學(xué)James Spudich教授首次揭示了心肌肌球蛋白頭部的三維結(jié)構(gòu)[5]，為靶向藥物研發(fā)提供了關(guān)鍵的結(jié)構(gòu)生物學(xué)基礎(chǔ)。2022年，全球首個(gè)心肌肌球蛋白抑制劑獲FDA批準(zhǔn)[6]。該藥物結(jié)合在肌球蛋白頭部與頸部之間，使其穩(wěn)定于超松弛狀態(tài)（SRX），從而延緩產(chǎn)力橫橋的形成[7]。但其半衰期較長(zhǎng)，約為7-9天；其滴定周期長(zhǎng)，且需關(guān)注其藥物相互作用（DDI）。這些因素都限制了其臨床應(yīng)用。

為了有針對(duì)性地彌補(bǔ)既往藥物的不足，第二代CMI類藥物阿夫凱泰片應(yīng)運(yùn)而生。阿夫凱泰和第一代CMI是兩個(gè)完全不同的分子，其結(jié)合在心肌肌球蛋白的不同位點(diǎn)，通過延緩磷酸鹽（Pi）釋放，導(dǎo)致肌球蛋白與肌動(dòng)蛋白無法強(qiáng)結(jié)合，阻斷產(chǎn)力橫橋形成，減輕心肌過度收縮（圖1）[8,9]。

全新分子，帶來不同的藥理學(xué)特征：

• 藥代動(dòng)力學(xué)：半衰期約3.4天，約兩周達(dá)穩(wěn)態(tài)血藥濃度。
  

• 代謝途徑優(yōu)化：研究顯示，其對(duì)主要CYP酶無顯著抑制或誘導(dǎo)作用（所有IC50 > 100 μM），藥物相互作用風(fēng)險(xiǎn)低。

• 治療窗寬：研究顯示，其IC50/IC10比值為9.9，優(yōu)于第一代藥物（2.8）。這意味著在有效劑量與可能引起過度心肌抑制的劑量之間有更大安全范圍，有助于降低臨床劑量調(diào)整過程中的風(fēng)險(xiǎn)，提升用藥安全性與便捷性。

圖1 阿夫凱泰作用機(jī)制[8]

第二代CMI阿夫凱泰片

在臨床試驗(yàn)中展現(xiàn)出卓越的治療優(yōu)勢(shì)

2024年5月，阿夫凱泰片治療oHCM的關(guān)鍵Ⅲ期臨床研究SEQUOIA-HCM的完整數(shù)據(jù)在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》發(fā)表。阿夫凱泰與安慰劑相比，在預(yù)設(shè)的主要終點(diǎn)及所有次要終點(diǎn)上均有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)及臨床意義，同時(shí)整體安全性良好[10]。

主要終點(diǎn)

至第24周，與安慰劑相比，阿夫凱泰組患者的峰值攝氧量（pVO 2 ）較基線平均增加1.7 mL/kg/min（P < 0.001）（圖2），提示其顯著改善患者運(yùn)動(dòng)能力。

圖2 從基線到第24周的運(yùn)動(dòng)能力變化
圖A展示了基線和第24周時(shí)的平均峰值攝氧量；圖B展示了峰值攝氧量變化的最小二乘均值估算值。

次要終點(diǎn)：

相較于安慰劑組，使用阿夫凱泰片的受試者12周LVOT-G平均降幅達(dá)48mmHg，24周平均降幅達(dá)50mmHg，且2周LVOT-G便快速降低:平均降幅20mmHg。治療12周NYHA心功能改善>1級(jí)患者比例達(dá)48.6%，24周該比例達(dá)58.5%，治療24周后基線符合室間隔減容術(shù)（SRT）的患者中更有88%不再符合SRT指征（圖3）。

此外，阿夫凱泰片耐受性良好，不良事件發(fā)生率與安慰劑相當(dāng)。

圖3 關(guān)鍵次要終點(diǎn)及其他結(jié)局

圖A：靜息狀態(tài)下平均峰值左心室流出道壓力梯度自基線的變化；圖B：Valsalva 動(dòng)作后平均峰值左心室流出道壓力梯度自基線的變化；圖C：NYHA 心功能分級(jí)至少改善 1 級(jí)的患者百分比；圖D：KCCQ-CSS 平均評(píng)分自基線的變化。

機(jī)制創(chuàng)新引領(lǐng)臨床研究新進(jìn)程

目前，阿夫凱泰的全球臨床研究項(xiàng)目已取得一系列重要里程碑。除SEQUOIA-HCM外，全球首個(gè)在癥狀性oHCM患者中比較心肌肌球蛋白抑制劑與標(biāo)準(zhǔn)藥物治療的隨機(jī)對(duì)照III期研究MAPLE-HCM的結(jié)果顯示[11]，阿夫凱泰在提升運(yùn)動(dòng)耐量、改善NYHA心功能、減輕梗阻及降低左房容量等方面均顯著優(yōu)于美托洛爾。

另外，針對(duì)非梗阻性患者的關(guān)鍵III期研究ACACIA-HCM正在進(jìn)行，預(yù)計(jì)2026年有初步結(jié)果。

這些研究共同構(gòu)建了阿夫凱泰在成人HCM治療中的循證體系。

著眼于更全面的臨床驗(yàn)證與長(zhǎng)期應(yīng)用，多項(xiàng)研究正在全球范圍內(nèi)積極推進(jìn)，包括：

• 評(píng)估長(zhǎng)期安全性與療效持久性的擴(kuò)展研究FOREST-HCM；
  

• 針對(duì)兒童癥狀性oHCM患者的CEDAR-HCM研究；

• 以及在特定地區(qū)如日本開展的CAMELLIA-HCM研究。

隨著現(xiàn)有研究數(shù)據(jù)的進(jìn)一步成熟與新興證據(jù)的不斷積累，阿夫凱泰有望為HCM的診療提供更加精細(xì)化和個(gè)體化的解決方案。其全面的臨床開發(fā)布局不僅旨在滿足當(dāng)前的未竟之需，更指向了該領(lǐng)域?qū)Ω纳苹颊唛L(zhǎng)期預(yù)后與生活質(zhì)量的追求，預(yù)示著靶向治療新時(shí)代的到來。

參考文獻(xiàn)：

[1]顏素嵐,等.肥厚型心肌病的藥物治療新進(jìn)展.中華心力衰竭和心肌病雜志（中英文）,2022，06(03) : 257-260.
[2]龍曼云, 等. 《成人肥厚型心肌病康復(fù)和運(yùn)動(dòng)管理中國專家共識(shí)》要點(diǎn)解讀[J]. 廣西醫(yī)學(xué),2024,46(6):784-791.
[3]國家心血管病中心心肌病?？坡?lián)盟,等. 中國心肌病綜合管理指南2025[J]. 中國循環(huán)雜志,2025,40(5):420-462.
[4]國家心血管病中心心肌病專科聯(lián)盟,等. 中國成人肥厚型心肌病診斷與治療指南2023[J]. 中國循環(huán)雜志,2023,38(1):1-33.
[5]Spudich JA. Biochem Soc Trans. 2015 Feb;43(1):64-72.
[6]https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2022/214998s000lbl.pdf
[7]Rohde JA, et al. Proc Natl Acad Sci U S A. 2018 Aug 7;115(32):E7486-E7494.
[8]Ogieuhi et al. The Egyptian Heart Journal (2025) 77:61.
[9]Chuang C, et al. J Med Chem. 2021 Oct 14;64(19):14142-14152.
[10]Maron MS, et al. N Engl J Med. 2024 May 30;390(20):1849-1861.
[11]Garcia-Pavia P, et al. N Engl J Med. 2025;393(10):949-960.

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