肥厚型心肌?。℉CM），可能引發(fā)猝死、心力衰竭、血栓栓塞等致命風(fēng)險(xiǎn)1 的“隱藏殺手”，再次迎來了創(chuàng)新療法。

12月17日，第二代心肌肌球蛋白抑制劑（CMI）星舒平?（阿夫凱泰片）正式獲得中國(guó)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）批準(zhǔn)，用于治療紐約心臟協(xié)會(huì)（NYHA）心功能分級(jí)II-III級(jí)的梗阻性肥厚型心肌病（HCM）成人患者，以改善運(yùn)動(dòng)能力和癥狀。這標(biāo)志著阿夫凱泰片是在中國(guó)實(shí)現(xiàn)“全球首發(fā)”的創(chuàng)新藥，中國(guó)的批準(zhǔn)早于美國(guó)與歐盟等全球其他國(guó)家與地區(qū)。

此次，阿夫凱泰片的成功獲批，為心肌肌球蛋白抑制劑在梗阻性HCM中的創(chuàng)新應(yīng)用打開了一扇新的大門。

但究竟梗阻性HCM為什么會(huì)發(fā)生？又是什么原因造就了阿夫凱泰片的創(chuàng)新？想要搞清這個(gè)問題，還得從HCM的分子機(jī)制及阿夫凱泰片的作用機(jī)制說起。

HCM的根本原因：

一場(chǎng)心肌肌球蛋白引發(fā)的“過度內(nèi)卷”

肥厚型心肌病作為最常見的遺傳性心臟疾病2，可能引發(fā)猝死、心力衰竭、血栓栓塞等致命風(fēng)險(xiǎn)1。該疾病是青少年和運(yùn)動(dòng)員發(fā)生心臟性猝死最常見的病因之一1，同時(shí)，約43.5%的HCM患者會(huì)進(jìn)展為射血分?jǐn)?shù)保留的心力衰竭3。20%左右的患者會(huì)發(fā)生房顫，而房顫是HCM患者血栓栓塞的最常見原因3。值得關(guān)注的是，在所有肥厚型心肌病患者中，約三分之二屬于預(yù)后更差的梗阻性HCM2。對(duì)于這部分患者來說，左心室流出道壓差（LVOT-G）升高是疾病進(jìn)展的關(guān)鍵因素，會(huì)進(jìn)一步加劇心功能損傷，相較于非梗阻性肥厚型心肌?。╪HCM）患者死亡率翻倍4。

心臟如同一臺(tái)永不停歇的“生命泵”，其跳動(dòng)依賴于心肌張弛有度的收縮與舒張。每個(gè)細(xì)胞內(nèi)含有大量由“肌節(jié)”串聯(lián)而成的肌原纖維5。在這些肌節(jié)中，粗肌絲和細(xì)肌絲像咬合的齒輪一樣相互穿插5。當(dāng)鈣信號(hào)"發(fā)令槍"響起，觸發(fā)心臟收縮時(shí)，肌球蛋白頭部則如“手臂”一樣拉動(dòng)細(xì)肌絲，使肌節(jié)縮短，推動(dòng)血液流向全身5。當(dāng)心臟舒張時(shí)，肌球蛋白的“手臂”松開，肌節(jié)恢復(fù)原狀，讓血液重新充盈心室。

而在HCM患者體內(nèi)，基因突變使更多肌球蛋白從“休眠模式”切換到“工作模式”5，本該休息的肌球蛋白被迫“內(nèi)卷”。過度收縮，從而引發(fā)心室肥厚及舒張功能障礙等情況出現(xiàn)。

圖：（A）正常心臟與梗阻性肥厚型心肌病心臟的示意圖（B）肌節(jié)的特寫示意圖，顯示含肌球蛋白的粗肌絲與含肌動(dòng)蛋白的細(xì)肌絲相互交錯(cuò)。紅色突出顯示的肌球蛋白頭部折疊回粗肌絲，無法與肌動(dòng)蛋白相互作用；與肌動(dòng)蛋白結(jié)合的肌球蛋白頭部顯示為綠色；從粗肌絲釋放但未與肌動(dòng)蛋白結(jié)合的頭部顯示為灰色。可用肌球蛋白頭部數(shù)量為每個(gè)肌節(jié)內(nèi)綠色和灰色頭部的總和5。

結(jié)果是，與肌動(dòng)蛋白結(jié)合的肌球蛋白數(shù)量大幅增加，導(dǎo)致肌節(jié)收縮變得異常強(qiáng)烈且難以松弛。更糟糕的是，這種過度收縮會(huì)持續(xù)向心肌發(fā)送“需要更強(qiáng)力量”的錯(cuò)誤信號(hào)，刺激心肌細(xì)胞不斷增粗、心肌壁增厚，進(jìn)而擠壓左心室流出道形成梗阻，最終引發(fā)心力衰竭、心律失常等一系列連鎖反應(yīng)，這正是梗阻性HCM的核心病理進(jìn)程。

靶向治療突破：肌球蛋白抑制劑的崛起

現(xiàn)階段，在治療方面，傳統(tǒng)藥物僅能緩解部分癥狀4,6, 無法干預(yù)疾病病因，也難以延緩疾病進(jìn)展。而侵入式治療對(duì)于對(duì)專業(yè)技術(shù)及經(jīng)驗(yàn)要求高，可及性較差，且普遍存在手術(shù)并發(fā)癥7，再干預(yù)風(fēng)險(xiǎn)較高8，患者普遍的接受度較低。直到肌球蛋白抑制劑的出現(xiàn)打破了這一僵局，從 “對(duì)癥治療”進(jìn)入“對(duì)因治療”時(shí)代，解開這場(chǎng)持續(xù)六十多年的疾病困局。

阿夫凱泰片作為一種全新分子式的心肌肌球蛋白抑制劑，是如何創(chuàng)新能夠達(dá)到快速且穩(wěn)定地降低患者左心室流出道梗阻，改善功能狀態(tài)及生活質(zhì)量的？這還要從阿夫凱泰片獨(dú)特的結(jié)合位點(diǎn)說起。

圖：產(chǎn)力的關(guān)鍵步驟在于無機(jī)磷酸鹽（Pi）和ADP的釋放

在心肌中，U50和L50亞結(jié)構(gòu)域作為心肌收縮的“核心開關(guān)”，直接控制著心肌肌肉的發(fā)力過程。阿夫凱泰片是一種全新分子式的心肌肌球蛋白抑制劑（CMI），可在不干擾心肌細(xì)胞能量（ATP）供應(yīng)的同時(shí)，精準(zhǔn)作用于肌球蛋白頭部的關(guān)鍵調(diào)控區(qū)域U50/L50亞結(jié)構(gòu)域。通過穩(wěn)定該區(qū)域心肌的弱相互作用狀態(tài)，直接抑制心肌細(xì)胞內(nèi)的產(chǎn)力橫橋的過量生成，實(shí)現(xiàn)對(duì)心肌收縮力的精準(zhǔn)調(diào)控。

簡(jiǎn)單來看，肥厚型心肌病患者的心肌細(xì)胞好比一支拼命劃槳，沒有休息的劃船隊(duì)，長(zhǎng)期處于超負(fù)荷的“內(nèi)卷”狀態(tài)，久而久之就會(huì)導(dǎo)致心肌過度收縮、最終能量耗竭。如果只是單純抑制，類似于讓部分隊(duì)員暫時(shí)休息，但其余隊(duì)員仍超負(fù)荷工作，整體的“內(nèi)卷”壓力并沒有真正解決。

阿夫凱泰片則為這種超內(nèi)卷狀態(tài)提供了一種全新的協(xié)調(diào)機(jī)制：像是找到了這支隊(duì)伍的核心指揮樞紐，不是簡(jiǎn)單地命令誰停下，而是讓整個(gè)團(tuán)隊(duì)接收統(tǒng)一指令，從而以更合理、更可持續(xù)的節(jié)奏協(xié)同工作，在保持必要功能的同時(shí)，系統(tǒng)性地避免過度消耗。

全新分子式的第二代心肌肌球蛋白抑制劑阿夫凱泰片，其特性也能滿足目前梗阻性HCM的未盡之需。首先是阿夫凱泰片的藥理學(xué)特性使其半衰期更短3，僅3-4天9,10，因此2周內(nèi)可以達(dá)到穩(wěn)定濃度3，8周達(dá)到最優(yōu)劑量11。

其次，阿夫凱泰片對(duì) CYP1A2、2B6、3A4 等主要同工酶無顯著抑制，且無時(shí)間依賴性抑制，在人肝微粒體和人肝細(xì)胞中，人肝細(xì)胞中均未表現(xiàn)出明顯的CYP誘導(dǎo)或抑制，這也提示藥物相互作用少12。

表：阿夫凱泰片在人肝微粒體中對(duì)CYP同工酶介導(dǎo)反應(yīng)的抑制作用：表中數(shù)值為IC??（μM），>100 表示無顯著抑制作用（抑制率 < 50%），提示阿夫凱泰與 CYP 底物類藥物聯(lián)用時(shí)無需調(diào)整劑量。

此次阿夫凱泰片的獲批基于其關(guān)鍵性全球3期臨床研究SEQUOIA-HCM所取得的積極結(jié)果。研究達(dá)成通過心肺運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)（CPET）測(cè)得的峰值攝氧量（pVO?）主要研究終點(diǎn)以及LVOT-G變化、紐約心臟病協(xié)會(huì)（NYHA）心功能分級(jí)改善等十項(xiàng)次要終點(diǎn)13。

其中相較于安慰劑組，經(jīng)阿夫凱泰片治療24周后，pVO2水平較基線升高1.7mL/kg/min。同時(shí)相較于安慰劑組，使用阿夫凱泰片的受試者12周后，Valsalva動(dòng)作后LVOT-G平均降幅達(dá)48mmHg，24周平均降幅達(dá)50mmHg，且2周后，Valsalva動(dòng)作后LVOT-G便快速降低，平均降幅20mmHg11，阿夫凱泰片對(duì)Valsalva動(dòng)作后LOVT壓差的影響在早期即可見到效果。

在心功能改善方面，經(jīng)阿夫凱泰片治療12周NYHA心功能改善≥1級(jí)患者比例達(dá)48.6%，24周該比例達(dá)58.5%13。治療24周后基線符合室間隔減容術(shù)（SRT）的患者中更有88%不再符合SRT指征14。

目前，HCM治療在心肌肌球蛋白抑制劑的問世后，正取得不斷的創(chuàng)新突破。隨著靶點(diǎn)的持續(xù)深入以及機(jī)制的開拓，更多中國(guó) HCM 患者緊迫的需求正在被滿足，也期待未來能涌現(xiàn)更多治療選擇。

- 上下滑動(dòng)查看參考資料 -

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