METTL3 和 METTL14 組成的 經(jīng)典 R NA 甲基轉(zhuǎn)移酶 復(fù)合物 催化 m RNA 和一些非編碼 R NA 的 N 6 腺苷甲基化（ m 6 A ），調(diào)控 RNA 代謝過(guò)程。以往研究表明， METTL3 和 METTL14 在胚胎發(fā)育 和多種疾病發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮關(guān)鍵作用 ，但其在人類(lèi)神經(jīng) 細(xì)胞 特化過(guò)程 中的具體功能 尚不清楚 。

近期， 中國(guó)科學(xué)院廣州生物醫(yī)藥與健康研究院潘光錦/單永禮團(tuán)隊(duì)在 Nucleic Acids Research 發(fā) 表了題為

METTL3 and METTL14 determine human neural fate specifications

研究人員的 最近 研究表明 ， METTL3/METTL14 缺失會(huì)損害核仁完整性，并導(dǎo)致人胚胎干細(xì)胞 （ hESCs ） 完全喪失自我更新能力（ Nat Comms ， 2024 ）。因此， 研究人員 采用針對(duì) METTL3 和 M ETTL14 的可誘導(dǎo)基因敲除系統(tǒng)，系統(tǒng)性地探究其在人類(lèi)神經(jīng)發(fā)生過(guò)程中的功能。研究證實(shí)， METTL3 或 M ETTL14 的 缺失會(huì)嚴(yán)重?fù)p害人胚胎干細(xì)胞向神經(jīng)祖細(xì)胞 （ N PC s ） 的分化。此外，可誘導(dǎo)的 METTL3 或 M ETTL14 缺陷型神經(jīng)祖細(xì)胞表現(xiàn)出長(zhǎng)期增殖能力缺陷，且無(wú)法分化為神經(jīng)元。這些 結(jié)果 表明， METTL3 和 M ETTL14 在 神經(jīng)細(xì)胞命運(yùn)的 連續(xù)特化過(guò)程中發(fā)揮 關(guān)鍵調(diào)控作用。

進(jìn)一步，研究人員探索 M ETTL3 和 M ETTL14 調(diào)控人神經(jīng)細(xì)胞命運(yùn)特化的分 子機(jī)制 。研究人員發(fā)現(xiàn)在人神經(jīng)干細(xì)胞中， METTL3 結(jié)合 神經(jīng)基因位點(diǎn)和 染色質(zhì) 重構(gòu)復(fù)合物相關(guān)基因位點(diǎn)，包括 BAF 復(fù)合體（ Brg / Brm 相關(guān)因子）組分 ，進(jìn)一步 促進(jìn) 這些位點(diǎn)的 染色質(zhì)可及性 和基因表達(dá) 。 過(guò) 表達(dá) BAF 復(fù)合體 酶活 亞基 BRM ，能夠成功挽救 METTL3 缺失引起的所有神經(jīng)源性缺陷（包括神經(jīng)祖細(xì)胞生成受損、長(zhǎng)期增殖能力下降及神經(jīng)元分化失敗），由此建立了 METTL3 /METTL14 與染色質(zhì)重塑之間的直接關(guān)聯(lián)。

本研究系統(tǒng)論證了 METTL3 和 M ETTL14 作為 關(guān)鍵 表觀遺傳因子，確保人神經(jīng) 細(xì)胞 發(fā)生過(guò)程中神經(jīng)祖細(xì)胞 的保真性 及其神經(jīng)元分化潛能的完整性。 重要的是 ， 本研究 揭示了METTL3/METTL14與染色質(zhì)重構(gòu)機(jī)制在精準(zhǔn)指導(dǎo)人神經(jīng)細(xì)胞命運(yùn)過(guò)程中的重要協(xié)同作用，這為了解人類(lèi)神經(jīng)細(xì)胞發(fā)育過(guò)程提供了全新視角，并對(duì)相關(guān)疾病的研究具有重要意義。

METTL3 和 METTL14 調(diào)控人神經(jīng)發(fā)生的關(guān)鍵作用

潘光錦研究員和單永禮副研究員為論文的共同通訊作者，張燕琪博士、張繼天博士、林槐嵩碩士為論文的共同第一作者。

https://doi.org/10.1093/nar/gkaf1397

制版人： 十一

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