只做 63 次實驗，從 100 多萬中可能的配方組合中，找到了最優(yōu)解。

這是清華大學(xué)教授羅三中和團隊的最新成果，他們使用AI找到了一個高效的全新化學(xué)反應(yīng)寶藏。這個反應(yīng)可以使用鈷配合物和一種名為烯胺的中間體進行巧妙結(jié)合，把生活中常見的醛類分子變成藥物或者材料中間體，事實上日常中的很多香料和氣味就來自于醛類分子。

羅三中告訴 DeepTech：“我們大概將發(fā)現(xiàn)時間從傳統(tǒng)可能需要的兩年縮短到了兩個月，將實驗嘗試次數(shù)從通?？赡苄枰^ 200 次縮減到了 63 次?！?/p>

更重要的是，AI 找到的最優(yōu)配方和人工找到的最優(yōu)配方幾乎完全不同。這就好比人類從東邊上山找到了一條路，而 AI 從西邊出發(fā)找到了另一條更快的捷徑。這說明 AI 的思維方式確實能夠跳出人類的思維定式，發(fā)現(xiàn)那些被人類忽略的寶藏角落。

同時，這一成果也展示了一種關(guān)于未來化學(xué)研究的強大新模式：即由人類專家提供想法和方向，AI 算法負責探索和優(yōu)化，兩者進行強強聯(lián)合。這意味著人們開發(fā)新藥、新材料和新能源的效率將能得到加快，化學(xué)的疆域也將變得更加廣闊。

圖 | 羅三中（來源：羅三中）

化學(xué)世界的尋寶路徑變遷：從憑經(jīng)驗到憑算法

據(jù)了解，羅三中長期從事物理有機化學(xué)研究，以發(fā)展仿生手性伯胺催化體系和推動人工智能與催化研究融合著稱，其開發(fā)的催化劑被國際同行稱為“羅催化劑”。

對于羅三中這樣的化學(xué)家來說，他們的目標之一就是把簡單的小分子底物，通過特定的連接方式，也就是化學(xué)反應(yīng)，組裝成復(fù)雜且有用的大分子結(jié)構(gòu)，比如能夠治病的藥物分子或者能讓屏幕發(fā)光的材料分子。這個過程需要用到一個工具箱，里面裝著催化劑、試劑、溶劑等各種工具，能夠幫助小分子底物以正確的方式進行連接。

傳統(tǒng)方式是一個經(jīng)驗豐富的手工大師。在過去，化學(xué)家要想找到一個新的化學(xué)反應(yīng)，主要依靠化學(xué)直覺。這個過程就像在黑暗中摸索，非常依賴個人的經(jīng)驗。有時，一個微小的改變比如催化劑上某個原子的大小就會讓結(jié)果天差地別。面對成百上千種可能的工具組合（即化學(xué)反應(yīng)空間），即使是資深化學(xué)家也有可能漏掉隱藏的最優(yōu)組合。

而羅三中此次瞄準的是一個特別復(fù)雜的組裝任務(wù)：讓烯胺和一種高價態(tài)的金屬鈷配合物合作。這種合作模式在以前很少被實現(xiàn)，因為這就像讓來自兩個不同種類的生物學(xué)會默契地配合一樣困難。

并且，羅三中團隊面對的工具箱大得驚人：有 44 種可能的伯胺催化劑、20 種鈷催化劑、15 種氧化劑、14 種添加劑、10 種溶劑。簡單算一下，這些工具的排列組合超過了 184.8 萬種類。如果使用傳統(tǒng)方法一一嘗試，是一個絕對不可能的任務(wù)。

他告訴 DeepTech：“當我們要創(chuàng)制物質(zhì)，包括精細化學(xué)品、藥物、功能材料、高分子等物質(zhì)，都離不開形成新的化學(xué)鍵。人們把形成新化學(xué)鍵的模式稱為新反應(yīng)。通常，一類新反應(yīng)的出現(xiàn)會帶來合成這些分子的變革性進步?！?/p>

因此，如何找到新反應(yīng)是有機合成化學(xué)的核心問題，其背后是產(chǎn)值巨大的精細化學(xué)品產(chǎn)業(yè)，這也是中國制造業(yè)的支柱性行業(yè)之一。所以，羅三中希望將傳統(tǒng)依賴試錯的模式，轉(zhuǎn)變?yōu)橐粋€智能化、數(shù)據(jù)驅(qū)動、自動化的完整流程。這其中，如何用算法和數(shù)據(jù)加速是不可或缺的。

（來源：https://www.nature.com/articles/s44160-025-00944-y）

化學(xué)獵犬登場：AI與人類的夢幻聯(lián)動

于是，羅三中團隊請來了他們的超級助手，一種基于貝葉斯優(yōu)化算法的 AI 工具。在使用時：

首先，要構(gòu)建反應(yīng)空間。該團隊提出了一個巧妙的反應(yīng)設(shè)想：先是使用有機胺和醛反應(yīng)生成烯胺，然后讓鈷催化劑把烯胺氧化，借此生成一個活潑的中間體，最后這個中間體進一步被氧化后就能和各種親核試劑比如醇進行結(jié)合，從而得到目標產(chǎn)物?；谶@個設(shè)想，他們確定了上面提到的包含 184.8 萬種可能的工具箱列表。

接著，他們進行了第一輪的貝葉斯優(yōu)化。

AI 并不是一頭扎進去亂找，而是利用 CVT 算法選擇了 5 個具有代表性的起始點進行實驗。拿到實驗結(jié)果之后，算法模型就會進行飛速學(xué)習(xí)。它能從這幾次嘗試中，推測出哪些區(qū)域更可能有寶藏，然后重點推薦下一批實驗點。這時，該團隊就可以根據(jù) AI 推薦去做實驗，再把新結(jié)果反饋給它。

就這樣，通過人類實驗和 AI 分析推薦，形成了一個高效的學(xué)習(xí)-探索循環(huán)。AI 就像一個永不疲倦的超級導(dǎo)航員，不斷地縮小搜索范圍。同時，羅三中團隊也會在此期間進行介入，根據(jù)AI發(fā)現(xiàn)的一些線索例如某個氧化劑的特殊表現(xiàn)，來動態(tài)地調(diào)整工具箱，從而去掉一些希望不大的工具，同時也會加入一些新的候選者。這個過程讓搜索范圍從 184.8 萬種，一步步縮小到 54.6 萬種，再到 11.44 萬種。

期間，僅僅經(jīng)過 63 次實驗，AI 就鎖定了一個完美的配方：使用特定的胺催化劑、鈷催化劑、以 N-氯代丁二酰亞胺為氧化劑，碳酸氫鉀為添加劑，在二氯甲烷溶劑中進行反應(yīng)。通過這個配方得到了 57% 的產(chǎn)率和 90% 的對映選擇性，成功制造出了目標分子。

另外，他們在另一組實驗里完全依靠自己的化學(xué)直覺和經(jīng)驗，期間也進行了超過 200 次組合的實驗篩選，最終也找到了一個不錯的配方，但是效果略遜于 AI 找到的配方。

最后，他們還做了一些對比實驗。

在第一個對比實驗里，他們發(fā)現(xiàn)如果讓 AI 一開始就學(xué)習(xí)人類專家篩選過的、比較好的數(shù)據(jù)，AI 確實能夠更快地在這個優(yōu)勢區(qū)域里找到更好的點，但是它也會被困在這個區(qū)域，失去了探索更廣闊未知世界的動力。

在第二個對比實驗里，他們讓 AI 從一個完全不同于前兩輪的區(qū)域開始探索，它雖然沒有找到更好的配方，但卻意外發(fā)現(xiàn)了一條新路。在某些條件下，這一反應(yīng)甚至不需要之前認為必須使用的堿。這說明化學(xué)反應(yīng)的最優(yōu)組合可能不止一個，可能有多個不同的配方組合都能達到好效果。

（來源：https://www.nature.com/articles/s44160-025-00944-y）

AI 配方和人類配方相差無幾

找到一個好配方，故事才完成了一半。羅三中團隊還需要知道：這個新反應(yīng)的通用性到底有多高？它能組裝哪些不同形狀的小分子底物？

過去，在評估底物適用范圍的時候，人們一般會挑選一些看起來容易反應(yīng)的、結(jié)構(gòu)類似的分子來嘗試。但是，這可能會漏掉很多其他類型的分子，無法真正看清楚這個反應(yīng)的全貌。

這一次，該團隊再次讓AI幫忙，使用上了聚類分析的方法。他們從市場上 6,000 多種含羥基的化合物中，篩選出 2,356 種結(jié)構(gòu)各異的候選者。這時，AI 就像超級圖書管理員一樣，根據(jù)這些分子的結(jié)構(gòu)特性，把它們分成了13個不同的類別。

這時，該團隊要做的就是從每個類別中挑選幾個代表進行實驗。這樣一來，只需做幾十次實驗，就能大致摸清楚這個反應(yīng)對于 2,356 種不同分子的適應(yīng)能力。這比隨機測試或者只測試少數(shù)幾種，要科學(xué)得多。

實驗證明，這個新的鈷-烯胺催化系統(tǒng)就像是一個萬能選手。

對于各種帶有取代基的苯甲醇，無論是帶供電子基團還是吸電子基團，反應(yīng)效果都很好。簡單的乙醇、長鏈的烷基醇甚至一些結(jié)構(gòu)復(fù)雜的天然產(chǎn)物分子和藥物分子衍生物，都能順利地參加反應(yīng)，并能達到高產(chǎn)率和高選擇性的產(chǎn)物。當然，新的鈷-烯胺催化系統(tǒng)也有不擅長的地方，比如對于一些酚類化合物和空間位阻特別大的醇，效果就不太理想，但是恰恰幫助該團隊看清楚了這個反應(yīng)的邊界。

更有趣的是，利用 AI 優(yōu)化的配方和人類專家優(yōu)化的配方，在面對一大批各種樣式的小分子底物時，前者和后者的表現(xiàn)各有千秋、旗鼓相當。這說明 AI 不僅可以找到新路徑，并且有著較高的可靠性和通用性。

（來源：https://www.nature.com/articles/s44160-025-00944-y）

以新原理做杠桿撬動未知分子世界

那么，這個新反應(yīng)為何可以成功？為了弄清這一問題，該團隊又做了很多實驗。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，如果去掉鈷催化劑、胺催化劑或氧化劑中的任何一個，反應(yīng)就會完全停止，這說明三者缺一不可。

他們還直接使用一種預(yù)先準備好的具有氧化性的鈷化合物，來代替鈷催化劑和氧化劑，這時反應(yīng)竟然也能發(fā)生。這證明了鈷催化劑是引發(fā)后續(xù)反應(yīng)的關(guān)鍵氧化物種。

他們還在反應(yīng)體系中加入了一種名為 TEMPO 的自由基捕捉劑，結(jié)果反應(yīng)卻被抑制了，同時他們捕捉到了自由基中間體的加成產(chǎn)物，這證明反應(yīng)過程中確實有高活性自由基中間體的生成。

通過電化學(xué)和紫外可見光譜實驗，該團隊親眼看到了鈷催化劑從烯胺/亞胺中間體那里獲得電子的過程。

綜合所有線索，他們描繪出了這個精巧的分子機理工作原理圖，期間最妙的地方在于，鈷催化劑不再只是一個旁觀者，而是直接參與了最關(guān)鍵的電子轉(zhuǎn)移，并與有機中間體形成了動態(tài)的鈷-碳鍵，實現(xiàn)了真正意義上的協(xié)同催化。這就像兩個工人不再是各干各的，而是手拉手、步調(diào)一致地完成了一個高難度動作。

羅三中總結(jié)稱，這次成果展示了一種 AI 加速新反應(yīng)發(fā)現(xiàn)的可行方法論；并且其催化的化學(xué)模式本身是全新的。這種模式有巨大的應(yīng)用潛力，可以用于合成藥物分子、高分子材料等，帶來物質(zhì)創(chuàng)造維度的創(chuàng)新。

他表示，“從化學(xué)角度來說，我們在這個新反應(yīng)中操控了兩個壽命極短（毫秒級以下）的高活性物種，讓它們以可控的方式發(fā)生全新的轉(zhuǎn)化。而且，使用的催化劑體系非常廉價：鈷是廉價金屬，有機胺催化劑分子量小、成本低，二者的結(jié)合實現(xiàn)了過去做不到的反應(yīng)?！薄?/p>

（來源：https://www.nature.com/articles/s44160-025-00944-y）

當然，這項研究的意義遠遠不止于發(fā)現(xiàn)了一個新的鈷-烯胺反應(yīng)，更像是展示了一套可復(fù)用的工具箱，掀開了未來化學(xué)研究的一角。

那就是，它證明人類設(shè)計 +AI 探索的模式，可以極大加速新反應(yīng)的發(fā)現(xiàn)和優(yōu)化，讓科學(xué)家可以從繁瑣的試錯中解放出來，讓他們更有時間去思考真正前沿和根本的科學(xué)問題。

同時，AI 也讓上述過程變得更加系統(tǒng)、更加客觀和更加可量化。由此而發(fā)現(xiàn)的新反應(yīng)預(yù)計可被用于新藥研發(fā)、新材料創(chuàng)制、綠色化學(xué)等多領(lǐng)域。

正如羅三中所言：“未來，我們將有可能去探索：能否用AI發(fā)現(xiàn)更多像點擊化學(xué)這樣具有變革性的新反應(yīng)？我們這項工作提供了一個起點，后續(xù)希望更多研究者能將這類工具引入他們的工作。如能與自動化實驗結(jié)合，人的角色將主要是提供靈感和思想，而整個發(fā)現(xiàn)流程可以通過機器人、數(shù)據(jù)和算法來完成加速?！?/p>

這實際上是“AI for Science”在化學(xué)、尤其是有機合成領(lǐng)域的一個具體實踐范例。它也回應(yīng)了《科學(xué)》雜志提出的“未來 125 個重要科學(xué)問題”之一：AI 如何改變化學(xué)研究，能否加速新反應(yīng)發(fā)現(xiàn)、創(chuàng)造性地設(shè)計合成路線。而羅三中團隊則用本次研究給出了肯定的回答。

參考資料：

相關(guān)論文https://doi.org/10.1038/s44160-025-00944-y

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