本文來源：時(shí)代財(cái)經(jīng) 作者：杜蘇敏

12月21日晚間，加科思藥業(yè)（01167.HK）宣布，已就其自主研發(fā)的泛KRAS（Pan-KRAS）抑制劑 JAB-23E73與阿斯利康（AZN.US）達(dá)成合作協(xié)議。根據(jù)協(xié)議，阿斯利康將獲得該產(chǎn)品在中國以外市場的獨(dú)家開發(fā)和商業(yè)化權(quán)利。在中國市場，加科思將與阿斯利康共同開發(fā)和商業(yè)化該產(chǎn)品。

另據(jù)協(xié)議條款，加科思將獲得1億美元的首付款，并有資格額外獲得最高達(dá)19.15億美元的開發(fā)及商業(yè)化里程碑付款，以及在中國以外市場實(shí)現(xiàn)的凈銷售額分級特許權(quán)使用費(fèi)。阿斯利康將負(fù)責(zé)JAB-23E73在中國以外市場的所有臨床開發(fā)、注冊申報(bào)和商業(yè)化活動。

12月22日，加科思召開線上媒體溝通會。對于本次與阿斯利康的BD（商務(wù)拓展）合作，加科思方面在會上表示，“對于公司來說，1億美元首付款，可以增強(qiáng)我們的現(xiàn)金續(xù)航，為下一代tADC及STING載荷的iADC開發(fā)增強(qiáng)現(xiàn)金儲備。同時(shí)，海外市場交給阿斯利康，有助于我們實(shí)現(xiàn)分子的價(jià)值最大化；在中國市場共同開發(fā)及商業(yè)化，也可以讓我們市場實(shí)現(xiàn)更長期的價(jià)值。”

加科思半年報(bào)顯示，截至2025年6月30日，本集團(tuán)持有現(xiàn)金及銀行結(jié)余以及保本結(jié)構(gòu)性存款投資為10.74億元。目前，公司在研發(fā)管線包括glecirasib（KRAS G12C抑制劑JAB-21822）、JAB-23E73（泛KRAS抑制劑）及JAB-22000（KRAS G12D抑制劑）以及KRAS G12D抑制劑JAB-22000等。

泛KRAS抑制劑“頭籌”待摘

JAB-23E73是一種效力極高且口服生物利用度良好的泛KRAS（開啟╱關(guān)閉）抑制劑，對KRAS具有很強(qiáng)的選擇性。加科思2025年中報(bào)顯示，JAB-23E73 I期劑量遞增試驗(yàn)正在中國和美國進(jìn)行。I期研究結(jié)果將于劑量遞增完成后于2026年上半年公布。

加科思方面在上述溝通會上透露，JAB-23E73的早期臨床目前已進(jìn)入高劑量組，在有效性方面已觀察到多例客觀緩解，此外，安全性良好，爬坡劑量下皮膚毒性發(fā)生率為10%，均為1級，且沒有觀察到3級以上的肝臟毒性。

KRAS全稱為“Kirsten大鼠肉瘤病毒癌基因同源物”，因結(jié)構(gòu)平滑、缺乏傳統(tǒng)小分子結(jié)合口袋，KRAS在很長時(shí)間一直被稱為“最難成藥”靶點(diǎn)，而另一方面，它在臨床上的重要性又極高。

時(shí)代財(cái)經(jīng)了解到，目前全球已獲批上市的KRAS抑制劑共有五款，分別是Sotorasib（安進(jìn)）、Adagrasib（百時(shí)美施貴寶）、戈來雷塞（加科思）、氟澤雷塞（勁方醫(yī)藥 / 信達(dá)生物）、格索雷塞（正大天晴），它們被稱為第一代KRAS抑制劑。與第一代KRAS抑制劑僅針對KRAS G12C的單一突變不同，泛KRAS抑制劑能同時(shí)抑制G12C、G12D、G12V等多種KRAS突變。

圖源：圖蟲網(wǎng)

加科思董事長兼聯(lián)席CEO王印祥在上述溝通會上接受時(shí)代財(cái)經(jīng)采訪時(shí)表示，泛KRAS是目前所有抗腫瘤藥物靶點(diǎn)中，覆蓋患者人群最廣的靶點(diǎn)之一。相關(guān)數(shù)據(jù)顯示，約23%~25%的惡性腫瘤中存在KRAS突變，全球每年新發(fā)病人數(shù)約270萬。

“正因?yàn)楦采w人群最廣、攻克難度極高，歷經(jīng)近40年研究后才有藥物成功上市，KRAS才成為備受關(guān)注且市場潛力巨大的重要靶點(diǎn)?！彼麖?qiáng)調(diào)。

他進(jìn)一步向時(shí)代財(cái)經(jīng)指出，已上市的KRAS G12C抑制劑與泛KRAS抑制劑存在根本差異。KRAS常見突變包括G12D、G12V、G12C等多個位點(diǎn)，其中G12C僅占其中一小部分，其中，在肺癌中約占4%~13%，在胰腺癌中甚至只有1%左右。這意味著，當(dāng)前G12C抑制劑所能覆蓋的市場相對有限。

“泛KRAS抑制劑的適應(yīng)癥范圍則十分廣闊。具體來看，在肺癌患者中，泛KRAS突變比例約為32%，在結(jié)直腸癌和胰腺癌患者中的比例則更高，分別可達(dá)50%和88%?！蓖跤∠楸硎荆八詢烧咚鎸Φ氖袌隹臻g完全不在一個量級?！?/p>

不過他亦指出，KRAS G12C抑制劑的成功上市，為后續(xù)開發(fā)泛KRAS藥物打開了窗口，奠定了重要的技術(shù)基礎(chǔ)。

兩大技術(shù)路線之爭

這并非阿斯利康第一次押注KRAS靶點(diǎn)。據(jù)了解，阿斯利康已連續(xù)十多年持續(xù)對KRAS下注，此次20.15億美元引進(jìn) JAB-23E73是其第四次下注，最早的一次則要追溯到2012年，當(dāng)時(shí)阿斯利康從lonis引入KRAS抑制劑AZD4785，但是于2019年止步于一期試驗(yàn)。

阿斯利康的這一舉動，也讓市場重新審視這個賽道的競爭格局。目前，全球范圍內(nèi)尚未有泛KRAS抑制劑上市，領(lǐng)先的研發(fā)集中在分子膠和小分子兩條技術(shù)路徑。

時(shí)代財(cái)經(jīng)了解到，在分子膠技術(shù)路線上，美國藥企Revolution Medicines（下稱“Revolution”）的研發(fā)進(jìn)度最快，目前其產(chǎn)品RMC-6236已進(jìn)入注冊臨床試驗(yàn)階段。而在小分子技術(shù)路線上，加科思的研發(fā)進(jìn)度最快，其后有禮來（LLY.US）、輝瑞（PFE.US）、百濟(jì)神州（ONC.US；06160.HK；688235.SH）等企業(yè)跟進(jìn)。

“Revolution公司僅憑這樣一個產(chǎn)品，市值就達(dá)到了150億美元，突破了千億元人民幣。”王印祥向時(shí)代財(cái)經(jīng)指出，對于小分子路線來講，雖然外界總認(rèn)為后面會有很多競爭者，但后來者想要突破先行者的專利壁壘其實(shí)非常困難，這也使得后來者很難再進(jìn)入到這個領(lǐng)域中。

不過，對于兩條技術(shù)路線孰優(yōu)孰劣，王印祥坦言，目前學(xué)術(shù)界和工業(yè)界尚無定論。但從已披露的臨床數(shù)據(jù)來看，兩者在安全性上已顯現(xiàn)出顯著差異。

其中，RMC-6236的一期臨床數(shù)據(jù)顯示，皮疹發(fā)生率高達(dá)91%，其中3級以上皮膚毒性占比約8%；口腔炎/黏膜炎發(fā)生率為31%。而JAB-23E73 的早期臨床數(shù)據(jù)顯示，其皮膚毒性發(fā)生率僅為10%，且均為1級輕度。

王印祥向時(shí)代財(cái)經(jīng)解釋稱，大家可能以為皮膚毒性是一個輕微的反應(yīng)，實(shí)際上不是的，1級的皮膚毒性發(fā)生后相對還好，可通過外用藥膏管理，對患者生活質(zhì)量影響小。但3級以上的皮膚毒性和口腔炎，則會嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量。例如，3級以上的皮膚毒性患者需要口服激素藥物且無法穿衣，而2級以上的口腔炎會導(dǎo)致患者無法咀嚼，只能進(jìn)食流食。

股價(jià)為何不漲反跌？

市場似乎對這筆BD交易反應(yīng)冷淡。在本次BD交易披露后第二天，12月22日，加科思股價(jià)不漲反跌，盤中跌幅一度超過17%，最終報(bào)收7.83港元/股，跌幅超13%。

重磅合作達(dá)成后股價(jià)反而大跌，這樣的情況并非個例，今年以來，包括榮昌生物（688331.SH；09995.HK）、諾誠健華（688428.SH；09969.HK）、和鉑醫(yī)藥（02142.HK）、信達(dá)生物（01801.HK）等在內(nèi)的多家創(chuàng)新藥企在披露重要BD交易后，股價(jià)均出現(xiàn)大幅下跌。

“坦率地說，二級市場的復(fù)雜程度遠(yuǎn)遠(yuǎn)超越了公司在科研方面的認(rèn)知?！蓖跤∠樵跁辖邮軙r(shí)代財(cái)經(jīng)等媒體采訪時(shí)表示，在他看來，當(dāng)前股價(jià)的波動是市場機(jī)制、資金面及季節(jié)性等多個因素疊加的結(jié)果。

王印祥指出，首先，香港18A生物科技板塊仍處于發(fā)展早期，市場認(rèn)知和定價(jià)機(jī)制還不成熟。港股18A自2018年設(shè)立至今僅七年，期間又經(jīng)歷了非常復(fù)雜的低潮期，其估值體系尚在完善過程中，這很正常。參考納斯達(dá)克生物科技板塊早期歷史，市場也用了很長時(shí)間對安進(jìn)等首批上市的公司形成逐漸成熟的認(rèn)知，因此我們要給予市場一定的耐心。

第二，市場資金結(jié)構(gòu)發(fā)生顯著變化，在2021年之前，生物科技板塊的投資主力是注重長線價(jià)值的美元基金。中間經(jīng)歷了長期的低潮期后，當(dāng)前市場的活躍資金以南下的資金為主，其交易行為更關(guān)注短期波動與機(jī)會。

第三，則是港股市場自身周期的調(diào)整，18A板塊從年初觸底反彈到現(xiàn)在，股價(jià)已反彈數(shù)倍。以加科思為例，股價(jià)自年初低點(diǎn)反彈了5-6倍，積累了豐厚的短期獲利盤。又恰逢年底，部分資金選擇“落袋為安”也是因素之一。

最后，現(xiàn)在恰逢圣誕節(jié)和年末假期，以美元基金為代表的基金交易和投資人活躍度大幅下降，也影響了市場整體的流動性。

“對于很多生物科技公司在公布授權(quán)合作后出現(xiàn)短期的獲利回吐，我們也有一定預(yù)期，公司并不擔(dān)心二級市場的反應(yīng)?！蓖跤∠閺?qiáng)調(diào)，“作為一家Biotech企業(yè)，我們關(guān)注二級市場，但不能被二級市場擾亂節(jié)奏，還是要沉下心來認(rèn)真把研發(fā)做好?！?/p>