你是否想過，為什么有些動(dòng)物能活數(shù)百年，而有些只有短短幾年？近日，一項(xiàng)由中國同濟(jì)大學(xué)團(tuán)隊(duì)發(fā)表于國際頂尖期刊《Science》的研究，或許揭開了長壽謎題的一角1。

科學(xué)家們將目光投向了一種神奇的生物——裸鼴鼠。這種長相奇特的小動(dòng)物，壽命卻長達(dá)37年，是同等體型老鼠的10倍以上，并且?guī)缀醪粫忌习┌Y。可能你覺得30多歲并不算長壽，但如果換算一下，相當(dāng)于人類活到500多歲。

為什么裸鼴鼠能活這么久？研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，裸鼴鼠長壽的核心秘密是一個(gè)名為環(huán)狀GMP-AMP合成酶（cGAS）的蛋白，通過僅僅四個(gè)氨基酸的突變，從“加速衰老”逆轉(zhuǎn)為“促進(jìn)長壽”，這不僅顛覆了我們對衰老的認(rèn)知，更為人類抗衰老研究帶來了新希望。

圖源：參考文獻(xiàn)1

01

長壽、抗癌、不老——裸鼴鼠的“逆天”設(shè)定

在動(dòng)物王國里，裸鼴鼠絕對是個(gè)“另類”。它皮膚褶皺無毛、牙齦突兀生長、終身生活在黑暗的地下，以植物的根莖為食。從外觀上看，確實(shí)不討人喜歡。

但大自然卻給它賦予了一些別人求之不得的“超能力”。裸鼴鼠擁有與其小巧體型極不相稱的超長壽命，可達(dá)37歲左右。相比之下，普通家鼠的壽命通常只有2-3年。

不僅如此，它還不會患神經(jīng)退行性疾病、心血管疾病、關(guān)節(jié)炎和癌癥2。

更奇特的是，裸鼴鼠的身體似乎按下了衰老的“慢放鍵”。從出生到死亡，它的外貌、生理機(jī)能和繁殖能力都保持得異常穩(wěn)定，幾乎觀察不到明顯的衰老跡象。

圖源：百度百科

這種種奇跡，讓裸鼴鼠成為了抗衰老科學(xué)家眼中一座蘊(yùn)藏著無限秘密的“金礦”。他們迫切想知道：這些“超能力”的分子基礎(chǔ)是什么？人類能否從中借鑒一二？

02

衰老的元兇：日積月累的DNA損傷

要理解裸鼴鼠長壽的秘訣，我們首先得直面衰老的一個(gè)核心根源——DNA損傷的不斷累積。

你可以把人體想象成一座由數(shù)萬億個(gè)細(xì)胞構(gòu)成的精密城市，而每個(gè)細(xì)胞里都有一套完整的“城市建筑設(shè)計(jì)總圖”，這就是DNA。我們的一舉一動(dòng)、每分每秒，這張“圖紙”都在承受內(nèi)外夾擊。

陽光中的紫外線、輻射、化學(xué)物質(zhì)等外部刺激以及細(xì)胞分裂中的內(nèi)部錯(cuò)誤，都會導(dǎo)致DNA損傷。如果損傷不斷累積，細(xì)胞就會衰老或癌變。因此，高效的DNA修復(fù)系統(tǒng)是長壽的關(guān)鍵。裸鼴鼠正是擁有這樣一套“超級修復(fù)工具”，才得以長壽。而cGAS就是DNA修復(fù)的核心玩家。

03

cGAS的雙面人生：從“破壞者”到“修復(fù)師”

cGAS是一種常見的蛋白，人人皆有。在大多數(shù)動(dòng)物包括人類體內(nèi)，cGAS通常扮演著“免疫哨兵”的角色。它在細(xì)胞質(zhì)中巡邏，一旦發(fā)現(xiàn)外來的病毒DNA（視為入侵者），就會立即拉響警報(bào)，啟動(dòng)免疫反應(yīng)來抵御感染3。

然而，當(dāng)DNA損傷發(fā)生在細(xì)胞核內(nèi)時(shí)，cGAS的角色就變得復(fù)雜了。

在人類細(xì)胞中，如果DNA發(fā)生雙鏈斷裂（一種嚴(yán)重的損傷），cGAS會迅速進(jìn)入細(xì)胞核，結(jié)合到損傷位點(diǎn)。但它的“熱心”往往幫倒忙：cGAS會干擾關(guān)鍵修復(fù)復(fù)合物的形成，就像一名不請自來的工人，堵在工地入口，阻礙真正的修復(fù)蛋白工作。

這導(dǎo)致DNA修復(fù)效率降低，基因組不穩(wěn)定，加速衰老和癌癥風(fēng)險(xiǎn)。

然而，裸鼴鼠的cGAS蛋白與人類的有所不同，不僅不抑制修復(fù)，反而大大增強(qiáng)了同源重組修復(fù)（HR）的效率。

研究人員對比人類和裸鼴鼠的cGAS蛋白序列，發(fā)現(xiàn)兩者僅有四個(gè)關(guān)鍵氨基酸不同：在裸鼴鼠中，這些位置被替換為S463D、E511K、Y527L和T530K。這四處微小的改變，卻產(chǎn)生了兩點(diǎn)顛覆性的效果：

首先，它變得“穩(wěn)重”了。在人類細(xì)胞中，賴在DNA損傷點(diǎn)不走的cGAS會被專門的“清潔工”（TRIM41酶和p97復(fù)合物）標(biāo)記并清走。而裸鼴鼠的cGAS由于結(jié)構(gòu)改變，能牢牢固定在損傷位點(diǎn)，不易被清除。

其次，它獲得了“新技能”。更重要的是，改造后的cGAS不再礙事，反而能夠主動(dòng)“招手”，召集并牢牢拉住真正的修復(fù)蛋白FANCI和RAD50到損傷點(diǎn)。它從一個(gè)堵路的障礙，變成了一個(gè)促進(jìn)修復(fù)團(tuán)隊(duì)集結(jié)的“腳手架”或“聯(lián)絡(luò)官”。

研究團(tuán)隊(duì)通過精妙的“反向?qū)嶒?yàn)”證實(shí)了這4個(gè)氨基酸的決定性作用：當(dāng)把裸鼴鼠cGAS的這4個(gè)突變改回人類版本，其促進(jìn)修復(fù)的能力就消失了；反之，將人類cGAS的對應(yīng)位點(diǎn)改成裸鼴鼠版本，它也立刻獲得了“超能力”。

04

果蠅延壽30%，小鼠“返老還童”

為了驗(yàn)證改造后的cGAS是否真的能延緩衰老、延長壽命？研究團(tuán)隊(duì)在果蠅和小鼠身上做了進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)。

裸鼴鼠中cGAS介導(dǎo)的機(jī)制增強(qiáng)DNA修復(fù)井延緩衰老/參考文獻(xiàn)1

結(jié)果令人驚喜：

在果蠅實(shí)驗(yàn)中，被轉(zhuǎn)入裸鼴鼠版本cGAS的果蠅，其最大壽命延長了約30%。而且，這些果蠅在老年時(shí)期的腸道功能、運(yùn)動(dòng)能力和攀爬速度都優(yōu)于同類。

在小鼠實(shí)驗(yàn)中，老年小鼠被注射裸鼴鼠cGAS基因后，短短兩個(gè)月時(shí)間，毛發(fā)白發(fā)也較少，皮膚病變較輕，肝臟的衰老細(xì)胞減少，血液中的炎癥因子水平也下降了。這些指標(biāo)表明，衰老進(jìn)程被有效延緩。

裸鼴鼠的cGAS故事，生動(dòng)演繹了演化中的“小改變大影響”。未來，如果使用基因編輯的方式將人體某些關(guān)鍵細(xì)胞中的cGAS“替換”成裸鼴鼠版本，或許就能夠在不改變?nèi)祟惿罘绞降那疤嵯?，有效延緩衰老進(jìn)程、提升健康壽命。

圖源：未標(biāo)注圖片源自攝圖網(wǎng)；封面由AI生成，非裸鼴鼠標(biāo)準(zhǔn)長相，僅用作封面示意。

參考文獻(xiàn)：

1.Yu Chen et al. ,A cGAS-mediated mechanism in naked mole-rats potentiates DNA repair and delays aging.Science390,eadp5056(2025).DOI:10.1126/science.adp5056

2.劉霞.裸鼴鼠長壽基因“嫁接”或可延壽[N].科技日報(bào),2023-08-28(004).

3.Liu H, Zhang H, Wu X, et al. Nuclear cGAS suppresses DNA repair and promotes tumorigenesis. Nature. 2018 Oct 24.

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