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個(gè)人觀點(diǎn)，不代表任何組織與單位

即便是在有很多神藥的中國醫(yī)藥發(fā)展史上，綠谷制藥的全球阿爾茲海默首藥，甘露特鈉，也屬于最神奇的一個(gè)，而2025年，又成了這個(gè)神藥最神奇的一年。

全球新的神藥971

如果甘露特鈉這個(gè)名字你不熟，那么它的俗名971（九期一），或許能喚醒你的記憶。該俗名的來源是該藥在綠谷的公司研發(fā)代號(hào)，GV971。

971的出生不同凡響：2019年11月2日，中國國家藥監(jiān)局有條件批準(zhǔn)其用于治療輕度至中度阿爾茨海默癥。這不僅是中國首個(gè)阿爾茲海默癥的創(chuàng)新藥，據(jù)當(dāng)時(shí)的新華社報(bào)道，還是全球17年來首個(gè)阿爾茲海默癥藥物。

全球新，名不虛傳。

不過，光是新，那是小瞧971了，它是神，而且是全方位的神。

從藥物來源看，它是從一種海藻，鵝掌菜里提取的寡糖。偏偏這種海藻里的糖類分子，被包括耿美玉在內(nèi)的971主要研發(fā)人員們發(fā)現(xiàn)具有多種打擊阿爾茲海默的機(jī)制：分解阿爾茲海默標(biāo)志性的β淀粉樣蛋白，消除神經(jīng)系統(tǒng)的炎癥，直接與神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)的蛋白質(zhì)結(jié)合，以及通過改變腸道菌群影響大腦。

這些機(jī)理應(yīng)該都是真的，因?yàn)檫@每一個(gè)機(jī)理，都有上海藥物研究所的研究人員發(fā)表的論文一一對(duì)應(yīng)，作者中不僅有對(duì)971跨度極大的各種不同機(jī)理都非常精通的耿美玉老師，還有上藥所的院士所長(zhǎng)。

不僅沒有人比他們更懂971，大概也沒有人比他們更懂中國制藥。

寶劍贈(zèng)英雄，神藥配神司，研究團(tuán)隊(duì)為971找了一個(gè)極好的歸宿：綠谷——2000年，上藥所與綠谷集團(tuán)共同組建了上海綠谷制藥。

綠谷集團(tuán)多年來一直致力于研發(fā)神藥。三代靈芝抗癌藥享譽(yù)多年：1996年推出的中華靈芝寶，因虛假宣傳等原因多次被各地工商、衛(wèi)生部門查處；2002年卻順利晉升到“國藥準(zhǔn)字B”，更名為雙靈固本散。

更名后的雙靈固本散繼續(xù)發(fā)揮超能力，偽造、非法印刷《健康時(shí)報(bào)》等報(bào)刊進(jìn)行虛假宣傳。2007年，雙靈固本散因偽造申請(qǐng)材料被藥監(jiān)局注銷批文后，綠谷又推出了綠谷靈芝寶。

在因?yàn)?71的重大突破被新華社報(bào)道的十多年前，綠谷曾因虛假藥品廣告上過CCTV。

短劇都不敢寫的逆襲劇本。

爭(zhēng)議971

可就在拿下了“全球新”的重大突破后，971卻陷入爭(zhēng)議。

最大推動(dòng)者或許是著名科學(xué)家饒毅。

獲批不到一個(gè)月，11月29日，饒毅實(shí)名舉報(bào)971的主要研發(fā)人員論文造假，此時(shí)距離971正式開售還有一個(gè)月。

此后幾年，饒毅多次批評(píng)971，指其不可能有效。

很多人也注意到971獲批的依據(jù)，3期臨床試驗(yàn)僅跟蹤受試者36周，在阿爾茲海默癥的藥物研發(fā)中是非常短的時(shí)間。而且到試驗(yàn)最后一個(gè)時(shí)間點(diǎn)——36周時(shí)，安慰劑組突然變得拉垮，突顯971的神效，這一切都讓971是否有效成了爭(zhēng)議話題。

不過，這并未影響971的高歌猛進(jìn)。21年1月，科技部調(diào)查確認(rèn)，耿美玉老師的971論文僅僅是圖片誤用，不存在造假——大概又是哪個(gè)不像話的研究生給老師添了麻煩。

21年12月，971迎來了更大的勝利：打入醫(yī)保。20、21年連續(xù)兩年綠谷申請(qǐng)進(jìn)醫(yī)保，20年失敗了，但在21年，該藥成功通過了32位專家的評(píng)審，并以降價(jià)6成的誠意，順利進(jìn)入。降價(jià)后一個(gè)月治療費(fèi)用約1100元。

成功在中國上市后，綠谷也致力于讓全世界都能用上中國制造的阿爾茲海默癥神藥，于2020年4月啟動(dòng)全球3期臨床試驗(yàn)，劍指FDA。

但到了2022年，伴隨著進(jìn)入醫(yī)保的好消息，綠谷卻迎來了一個(gè)壞消息：受融資環(huán)境影響，以及新冠沖擊國內(nèi)銷售，公司無法繼續(xù)承擔(dān)高昂的國際臨床試驗(yàn)成本。5月，綠谷宣布終止國際3期臨床試驗(yàn)，聚焦于開拓國內(nèi)市場(chǎng)。

出?？赡艹鰩熚唇萆硐人?，但在國內(nèi)，綠谷仍然說一不二。2022年，進(jìn)入醫(yī)保銷售的第一年，971銷售破億，準(zhǔn)確說是1.7億，雖比不上中華靈芝寶的第一年銷售破4億，但也是驕人戰(zhàn)績(jī)。

此后，971繼續(xù)放量，2024年賣出200多萬盒，收入破4億。相信再努力努力，有望比肩綠谷從上藥所拿下的上一個(gè)重磅藥物，2017年銷售額曾一度逼近50億的丹參多酚酸鹽中藥注射液。

只是，是非成敗轉(zhuǎn)頭空，2025年6月，突然爆出消息，由于未能完成上市時(shí)附帶要求的研究，綠谷的藥品再注冊(cè)申請(qǐng)被藥監(jiān)局回絕。

在以極富戲劇性的方式上市后，一代神藥似乎又要以極富戲劇性的方式落幕。

可是，幕布真要落下了嗎？

白衣騎士

971度過了停產(chǎn)、遣散員工的喧囂2025年盛夏，進(jìn)入落寞的2025年寒冬，可就在大部分人都要把這個(gè)一代神藥拋諸腦后時(shí)，屬于971的白衣騎士出現(xiàn)了。

12月15日，中國醫(yī)藥巨頭，復(fù)星醫(yī)藥宣布將以14.12億元，收購綠谷51%的股權(quán)，將推動(dòng)971的確證性臨床試驗(yàn)，爭(zhēng)取重新上市。

近年來，復(fù)星對(duì)國產(chǎn)神藥的支持力度有目共睹。2022年，在新冠神藥阿茲夫定獲批后，復(fù)星毅然與阿茲夫定生產(chǎn)商真實(shí)生物簽署戰(zhàn)略合作協(xié)議，共同為中國老百姓提供被醫(yī)保認(rèn)為價(jià)格合理的新冠口服藥。

雖然24年9月，與真實(shí)生物的合作中止，但復(fù)星支持神藥的心意看來頗為堅(jiān)決。對(duì)這個(gè)在小股民們看來屬于迷之操作的行為，復(fù)星管理層信心滿滿。

解釋股權(quán)收購時(shí)，復(fù)星管理層認(rèn)為有此前800多人的3期臨床試驗(yàn)以及四五千名病人的真實(shí)世界使用結(jié)果，971的藥效可靠。如今需要的，只是補(bǔ)做一個(gè)1900多人的3期臨床試驗(yàn)，復(fù)星預(yù)計(jì)28年底就能完成，成本約6.85億。

接下來，由于不是新項(xiàng)目，藥監(jiān)局審批應(yīng)該只要5-6個(gè)月，中國患者們29年就又能吃上971了，恢復(fù)幸福生活。而復(fù)星獲得的，如果2029年上半年獲批、2030年進(jìn)入醫(yī)保，銷售峰值預(yù)計(jì)在2035年達(dá)到約40億。即使暫時(shí)進(jìn)不了醫(yī)保，2030年的銷售額也能超10億。

復(fù)星的股民們或許會(huì)感慨，還是領(lǐng)導(dǎo)有眼光，能把握住這躺著賺錢的機(jī)會(huì)。不過又或許，會(huì)嘀咕，971真那么大潛力小風(fēng)險(xiǎn)，怎么綠谷停產(chǎn)那么多個(gè)月都沒拉到融資？

神藥的3期

一面是饒毅“不可能有效”的質(zhì)疑，另一面是復(fù)星醫(yī)藥掏出10多億真金白銀禮聘。

這讓我們不得不好奇971的療效到底是怎么回事?；蛟S，可以看一看讓復(fù)星充滿信心的971上市時(shí)依賴的3期臨床試驗(yàn)。

這是一個(gè)在中國34個(gè)醫(yī)療機(jī)構(gòu)完成的多中心3期臨床試驗(yàn)，共招募817患者入組，410人為安慰劑組，407人接受971治療。

臨床試驗(yàn)的主要終點(diǎn)是ADAS-cog12評(píng)分變化，971組在這個(gè)評(píng)分的改善幅度顯著高于安慰劑組，這也是神藥上市的最關(guān)鍵證據(jù)：

ADAS-cog是評(píng)估阿爾茲海默癥患者認(rèn)知水平下降程度的一種評(píng)分，主要考察患者的記憶力、語言能力、時(shí)空感知、完成特定指令的能力。ADAS-cog12評(píng)分是這套評(píng)分的一個(gè)形式，指有12個(gè)評(píng)估事項(xiàng)。

ADAS-cog屬于少數(shù)你希望考0分的測(cè)試：0代表沒有認(rèn)知功能問題，分?jǐn)?shù)越高，認(rèn)知功能下降越厲害。

知道這些后再看971的數(shù)據(jù)，會(huì)發(fā)現(xiàn)兩個(gè)非常驚人的地方，第一，無論971還是安慰劑，開始治療后，ADAS-cog12的評(píng)分變化是負(fù)數(shù)，也就是評(píng)分下降，這代表認(rèn)知功能變好。第二，最后一個(gè)檢測(cè)時(shí)間點(diǎn)，36周，安慰劑組的ADAS-cog12評(píng)分變化突然由之前24周時(shí)的-1.5左右拉升到0，也就是很多人指出的安慰劑組突然變差。

這兩個(gè)現(xiàn)象無論哪一個(gè)都很難解釋。

參考目前上市的兩個(gè)β淀粉樣蛋白抗體藥，也是當(dāng)下治療阿爾茲海默最新，療效得到完善的3期臨床試驗(yàn)驗(yàn)證的藥物，lecanemab和donanemab。它們的3期臨床試驗(yàn)也有ADAS-cog評(píng)分，分別是ADAS-cog14和13：

無論是這兩個(gè)抗體藥組，還是試驗(yàn)中的安慰劑組，受試者的ADAS-cog評(píng)分都在增加，也就是患者都在惡化，藥物與安慰劑的區(qū)別，只是惡化更緩慢。

這也符合當(dāng)下阿爾茲海默癥新藥研發(fā)的主流觀點(diǎn)：新藥嘗試的，是延緩疾病惡化。

971的試驗(yàn)結(jié)果，我們都先別管971表現(xiàn)如何，哪怕使用安慰劑，患者的認(rèn)知水平也出現(xiàn)了改善，這都不符合阿爾茲海默癥，這個(gè)神經(jīng)退行性疾病的疾病特征了！

而且這種改善在第一個(gè)檢測(cè)時(shí)間點(diǎn)，用“藥”4周后就出現(xiàn)了。想想這意味著什么。之所以主流學(xué)界認(rèn)為藥物只能延緩阿爾茲海默的惡化程度，而非改善，是因?yàn)橐呀?jīng)損失掉的認(rèn)知能力，基礎(chǔ)是β淀粉樣蛋白等疾病的經(jīng)典病理物質(zhì)對(duì)神經(jīng)細(xì)胞有毒，造成神經(jīng)細(xì)胞損傷，這類損傷不可逆，至少以當(dāng)下的醫(yī)學(xué)、科學(xué)水平，不可逆。

971的臨床試驗(yàn)，顯示的是，吃個(gè)淀粉丸子（安慰劑），很快，淀粉不僅阻止了β淀粉樣蛋白等物質(zhì)繼續(xù)傷害神經(jīng)細(xì)胞，還神奇的立刻逆轉(zhuǎn)了此前神經(jīng)系統(tǒng)遭受的傷害。

971或許如耿美玉老師以及上藥所的院士專家們所言，可以通過對(duì)腸道菌群的作用影響腸—腦軸，但問題是，難道你們搞的淀粉也影響了腸—腦軸了嗎？！

治療的前24周，半年時(shí)間里，安慰劑組的ADAS-cog評(píng)分改善穩(wěn)定在1.5分，兩個(gè)β淀粉樣蛋白抗體的臨床試驗(yàn)，同時(shí)間安慰劑是惡化1.5分，一來一去可是巨大差異了——綠谷的淀粉比兩個(gè)抗體藥都驚艷！這兩個(gè)抗體藥如今進(jìn)入了第一批商保創(chuàng)新藥目錄，綠谷是否應(yīng)該考慮把自己用的淀粉也申請(qǐng)個(gè)醫(yī)保目錄？

當(dāng)然，經(jīng)歷了前四周的快速改善后，安慰劑組在24-36周經(jīng)歷了迅速惡化，這又是一個(gè)不合常理的表現(xiàn)。

更多匪夷所思

神藥神奇的當(dāng)然不止是ADAS-cog評(píng)分這一個(gè)臨床試驗(yàn)終點(diǎn)，其它數(shù)據(jù)也都有匪夷所思的特征。

如前所述，ADAS-cog評(píng)分針對(duì)阿爾茲海默癥的認(rèn)知，可阿爾茲海默癥的疾病表現(xiàn)不僅是認(rèn)知能力下降，還有功能下降，比如完成日常生活事務(wù)的能力，上廁所、算賬等等。

認(rèn)知能力，比如記名字等，與上述功能有區(qū)別，可也密切相關(guān)。阿爾茲海默癥患者由于大腦功能的萎縮，整體我們會(huì)看到認(rèn)知與功能，都在下降。

現(xiàn)在，我們看到971神奇地逆轉(zhuǎn)了患者的認(rèn)知能力——ADAS-cog評(píng)分改善顯著優(yōu)于同樣挺神奇的綠谷牌安慰劑，你覺得在功能方面，患者的表現(xiàn)會(huì)如何？

971竟然和安慰劑沒有區(qū)別！用來評(píng)估功能的ADCS-ADL評(píng)分，沒有差異。

不僅是ADCS-ADL沒區(qū)別，評(píng)估神經(jīng)心理的NPI，評(píng)估疾病狀態(tài)、認(rèn)知與功能的CIBIC+，都沒有顯示出療效。

相比之下，沒能改善認(rèn)知能力的兩個(gè)β淀粉樣蛋白藥，臨床試驗(yàn)里卻是多個(gè)試驗(yàn)終點(diǎn)都取得了相對(duì)安慰劑組的顯著療效。

971的表現(xiàn)可不是考數(shù)學(xué)100，英語0分的偏科，是英語聽力100，閱讀0，這合理嗎？

還有一個(gè)令人震驚的細(xì)節(jié)。有個(gè)迅速評(píng)估認(rèn)知能力的評(píng)分，MMSE，總分30，24以下屬于有認(rèn)知障礙，越低越嚴(yán)重。在兩個(gè)β淀粉樣蛋白抗體藥的臨床試驗(yàn)中，基本沒有MMSE評(píng)分低于20的患者，因?yàn)檫@些藥是用在輕度阿爾茲海默的患者，延緩疾病惡化。

可在971的臨床試驗(yàn)里，不僅有近一半患者M(jìn)MSE評(píng)分低于20，而且是評(píng)分最低11-14這部分患者，971與安慰劑的差異最大。

11-14這已經(jīng)非常接近嚴(yán)重認(rèn)知障礙，在這一組人群里，971居然在用藥4周后，就讓ADAS-cog評(píng)分改善了3分多。

讓我們?cè)俣人伎荚谏窠?jīng)機(jī)制上意味著什么：因?yàn)榘柶澓Ｄ?，神?jīng)細(xì)胞已經(jīng)顯著受損，從而導(dǎo)致認(rèn)知功能下降顯著的患者，僅僅吃了971四個(gè)禮拜，不僅本應(yīng)持續(xù)受損的神經(jīng)細(xì)胞不再受損了，還立刻“起死回生”，讓認(rèn)知能力大幅恢復(fù)。

但在病情更輕的患者里，971反而沒了這等神效。

這是科學(xué)，還是科幻？

三年見分曉？

顯然，復(fù)星選擇相信971。

當(dāng)然，按照復(fù)星的回應(yīng)，28年底就能完成完全符合國際標(biāo)準(zhǔn)的1900多人的3期臨床試驗(yàn)，971是神藥還是“神藥”，3年就能見分曉。

可是，真的如此嗎？

971上市時(shí)依據(jù)的3期臨床試驗(yàn)，從2014年3月啟動(dòng)，2018年6月完成，是4年多一點(diǎn)，而這還只是800多人，只跟蹤36周。

綠谷最終放棄的國際3期臨床試驗(yàn)，2020年4月啟動(dòng)到2022年4月，完成入組439人。

而且，根據(jù)復(fù)星公開的信息，綠谷作為復(fù)星的子公司，主要任務(wù)將是完成驗(yàn)證971的臨床試驗(yàn)。

也就是這3年要完成的3期，還是綠谷做。

那971的藥品注冊(cè)證怎么就在今年玩完的呢？藥品注冊(cè)5年一續(xù)，提前半年可以申請(qǐng)。

19年獲批的971，24年末注冊(cè)就到期。上市時(shí)的附加條件是完成補(bǔ)充數(shù)據(jù)，再度注冊(cè)時(shí)就成了必須完成的事項(xiàng)。

補(bǔ)充數(shù)據(jù)里比較硬性的似乎是耿美玉在971上市后接受新華社采訪解釋為什么是附條件上市時(shí)就說的還要提交2年大鼠致癌實(shí)驗(yàn)結(jié)果，別的是“上市后繼續(xù)進(jìn)行藥理機(jī)制方面的研究和長(zhǎng)期安全性、有效性研究”。

根據(jù)此前的媒體報(bào)道，大鼠致癌結(jié)果已經(jīng)提交，重復(fù)的3期已開展2年，還需要數(shù)年。

也就是說，這是一個(gè)花了5年時(shí)間，都沒完成“附條件”的公司，3年完成3期臨床試驗(yàn)，30年再度進(jìn)醫(yī)保，這是忘吃藥了，還是吃藥了？

一個(gè)故事

從停產(chǎn)到白衣騎士出手，971續(xù)寫著一代神藥的傳奇。

而這讓我想起一個(gè)很久很久以前的故事。

曾經(jīng)，有一個(gè)商界新秀，小有成就后打算去某國際金融中心拜碼頭，結(jié)識(shí)前輩大佬，擴(kuò)展點(diǎn)業(yè)務(wù)。只是，國際金融中心的前輩大佬們，啥大風(fēng)大浪沒見過，如何結(jié)交成了難題。

新秀雖然搞了個(gè)挺有創(chuàng)意的歌舞團(tuán)，可大佬們影星港姐都見多了，歌舞團(tuán)哄哄別人行，糊弄這些老饕大概沒戲。

于是，新秀另辟蹊徑，天天二話不說，就陪大佬們打牌，別人打牌有輸有贏，小賭怡情，見好就收；這新秀打牌只輸不贏，不眠不休，越輸越賭。

終于，大佬贏高興了，與新秀結(jié)下了過命的交情。

所以，白衣騎士到底是買神藥，還是買神藥背后的神人呢？

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參考資料

https://link.springer.com/article/10.1186/s13195-021-00795-7

https://www.thepaper.cn/newsDetail_forward_32195895

https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2212948

https://jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/2807533

https://www.fiercepharma.com/pharma/controversial-china-made-alzheimers-drug-aborts-global-clinical-trial-capital-raise-hits

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