編者按

激素受體（HR）陽性乳腺癌是最常見的乳腺癌分子亞型，盡管在內(nèi)分泌治療（ET）基礎上聯(lián)合CDK4/6抑制劑已經(jīng)廣泛用于早期強化輔助治療和晚期一線治療，但仍有部分患者難以避免復發(fā)轉移。近年來，以Dato-DXd（Datopotamab deruxtecan）為代表的新型TROP2 ADC為ET耐藥及化療失敗的患者提供了新的治療選擇，表現(xiàn)了出色的療效、安全性和生活質(zhì)量。值此之際，特邀天津醫(yī)科大學腫瘤醫(yī)院張瑾教授解讀循證醫(yī)學證據(jù)和臨床實踐的變革。

乳腺癌是我國女性發(fā)病率最高的惡性腫瘤，HR+乳腺癌是其最常見的分子亞型。首先能否請您介紹一下HR+/HER2-晚期乳腺癌的治療現(xiàn)狀？

張瑾 教授

天津醫(yī)科大學腫瘤醫(yī)院

HR+乳腺癌約占總體乳腺癌的70%，內(nèi)分泌治療（ET）是此類患者的基礎，但仍有部分患者可發(fā)生ET耐藥進展。對于HR+/HER2-晚期乳腺癌的治療決策，有兩方面的重要考量。首先是提倡晚期患者應該及時進行分子病理檢測，包括評估HER2表達狀態(tài)、BRCA突變、PI3K-AKT-mTOR（PAM）通路變異、ESR1突變等，以協(xié)助預后判斷和指導治療；再者是要有全面的分層治療思維，例如對于早期治療復發(fā)轉移的患者，需考慮在早期治療階段是否接受過CDK4/6抑制劑（CDK4/6i）的強化輔助治療。

對于HR+/HER2-晚期乳腺癌的治療藥物選擇，目前CDK4/6i＋ET是被臨床廣泛應用的晚期一線治療方案；對于早期或者晚期一線CDK4/6i＋ET治療進展，后線治療包括基于上述分子標志物選擇的靶向治療、新型內(nèi)分泌治療，以及不同靶點的抗體偶聯(lián)藥物（ADC）；此外，對于腫瘤負荷高、需要快速控制疾病的患者，化療仍是重要治療選擇。目前，我們已經(jīng)積累了較為豐富的循證醫(yī)學證據(jù)并被納入指南共識中。臨床實踐中需要結合循證醫(yī)學證據(jù)和患者情況進行個體化治療決策。

Dato-DXd作為一種新型TROP2 ADC，已被證實在ET和一線化療失敗的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者中的治療獲益。能否介紹一下該新型藥物的作用機制？

張瑾 教授

天津醫(yī)科大學腫瘤醫(yī)院

如前所述，ADC是HR+/HER2-晚期乳腺癌的重要選擇，其中TROP2 ADC是一大類，目前國內(nèi)外已經(jīng)有多款TROP2 ADC用于臨床實踐。Dato-DXd是一款非常有代表性的TROP2 ADC，在HR+/HER2-晚期乳腺癌已經(jīng)有一項3期臨床試驗的循證醫(yī)學證據(jù)，顯示了積極的療效和安全性。這主要得益于Dato-DXd多方面的藥物作用機制的優(yōu)化升級。

我們知道TROP2廣泛高表達于腫瘤細胞表面、低表達或不表達于正常細胞表面的跨膜蛋白，除了尿路上皮癌、肺癌等實體瘤以外，HR+乳腺癌和三陰性乳腺癌中的TROP2表達比例也非常高。TROP2與腫瘤的增殖、侵襲、轉移等生物學行為息息相關，也成為ADC研發(fā)的理想靶點。

再者，Dato-DXd的藥物抗體比（DAR）優(yōu)化至4:1，能夠使治療窗最大化并限制藥物毒性；其藥物半衰期長達4.8天，能夠?qū)崿F(xiàn)Q3W的給藥周期，使得臨床治療更加便捷。此外，Dato-DXd也具有“旁觀者效應”、酶裂解連接子等新型ADC的特點，而且高活性載藥DXd不易與乳腺癌常用化療藥產(chǎn)生交叉耐藥。由此可見，在ADC的幾個關鍵結構中，Dato-DXd都有相較于傳統(tǒng)ADC的升級優(yōu)化，這也決定了Dato-DXd具備高效、低毒的治療特征。

Dato-DXd在HR+/HER2-晚期乳腺癌領域已經(jīng)報道了III期TROPIN-Breast01（TB-01）研究，您如何看待其療效和安全性表現(xiàn)？

張瑾 教授

天津醫(yī)科大學腫瘤醫(yī)院

TB-01研究是一項全球、III期、開放標簽、隨機對照試驗，主要針對內(nèi)分泌經(jīng)治后進展且接受過1-2線化療的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者，按1:1分組后予以Dato-DXd或研究者選擇的化療方案（ICC）。該研究入組包括中國在內(nèi)20個國家166家中心1003例患者，其中大約80%的患者為CDK4/6i經(jīng)治人群。研究結果顯示Dato-DXd組相較于化療組的PFS有顯著改善（6.9 vs 4.9個月，HR 0.63，95%CI：0.52–0.76，P＜0.0001）；中國患者的獲益幅度非常大，Dato-DXd組的中位PFS是化療組的近2倍（8.1 vs 4.2個月），疾病進展或死亡風險則顯著降低46%（HR 0.54，95%CI：0.30–0.96，名義P=0.0329）。

在安全性方面，Dato-DXd也表現(xiàn)非常出色，≥3級TRAEs發(fā)生率不到化療組的一半（20.8% vs 44.7%），其中≥3級的中性粒細胞減少癥發(fā)生率降低了近30倍（1.1% vs 30.8%）；治療耐受性很好，導致治療中斷、減劑量的比例均低于化療組。眼毒性、口腔炎等是其他TROP2 ADC較為受關注的不良事件，但在Dato-DXd治療中發(fā)生率非常低。

我們非常欣喜地在TB-01研究中看到，Dato-DXd不僅有明確的PFS獲益，而且治療的安全性、耐受性也很好。這項研究提供了高質(zhì)量的循證醫(yī)學證據(jù)，支持將Dato-DXd用于ET和一線化療失敗的HR+/HER2-晚期乳腺癌，能夠為患者提供兼具療效、安全性和生活質(zhì)量獲益的治療方案。目前該治療適應癥已經(jīng)在美國FDA、歐盟EMA等國際上獲批，我們期待Dato-DXd進入中國的臨床實踐后，能夠惠及中國的乳腺癌患者。

您認為Dato-DXd將為HR+/HER2-晚期乳腺癌的治療格局帶來怎樣的改變？

張瑾 教授

天津醫(yī)科大學腫瘤醫(yī)院

基于Dato-DXd在 TB-01 研究中良好的療效和安全性表現(xiàn)，我們非常期望將其作為HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的重要選擇。自從乳腺癌首個ADC類藥物T-DM1獲批以來，ADC正在全面影響乳腺癌的臨床治療格局，從晚期解救治療到早期治療領域均有很多治療研究的應用場景，未來值得進一步研究探索。

就目前而研究，Dato-DXd用于ET和一線化療失敗的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者已經(jīng)有了確切的循證醫(yī)學證據(jù)支持，并被寫進了國內(nèi)外的權威指南，包括歐洲腫瘤內(nèi)科學會（ESMO）、美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡（NCCN）以及中國晚期乳腺癌規(guī)范診療指南（ABCC）等。即將全文發(fā)表的2025版CBCS指南精要版也提及了將TROP2 ADC作為CDK4/6i經(jīng)治患者的治療選擇。我們需要基于循證醫(yī)學證據(jù)，并充分考慮患者的前序治療情況，包括早期（新）輔助治療、晚期一線治療方案以及患者的治療反應、耐受性、生物標志物等。Dato-DXd在ET和一線化療失敗的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者中，除了有明確的PFS獲益以外，安全性、耐受性、生活質(zhì)量等方面也表現(xiàn)出色，能夠全方位滿足患者晚期治療的需求。我們期待這一新型治療方案能夠深入影響臨床實踐，使更多中國乳腺癌患者獲得及時有效的治療方案。

專家簡介

- 張瑾 教授 -

• 二級教授、主任醫(yī)師，博士生導師

• 天津醫(yī)科大學腫瘤醫(yī)院院長助理

• 中國天津乳腺癌防治研究中心常務副主任

• 天津醫(yī)科大學腫瘤醫(yī)院乳腺腫瘤三科科主任

• 國務院政府特殊津貼專家

• 第四屆“國之名醫(yī)”榮譽稱號獲得者

• ESMO乳腺癌專家委員會委員

• 中國抗癌協(xié)會常務理事

• 中國抗癌協(xié)會乳腺癌專業(yè)委員會主任委員

• 中國抗癌協(xié)會整合乳腺癌委員會副主任

• 中國抗癌協(xié)會整合外科治療委員會副主任

• 中國抗癌協(xié)會腫瘤多學科診療（MDT）專業(yè)委員會副主任委員

• 中華醫(yī)學會腫瘤學分會委員

• 中華醫(yī)學會腫瘤學分會惡性腫瘤早診早治學組副組長

• 中華醫(yī)學會外科學分會乳腺癌學組委員

• 中國醫(yī)師協(xié)會外科醫(yī)師分會乳腺外科專家工作組副組長

• 中國醫(yī)師協(xié)會腫瘤多學科診療（MDT）專家委員會常委

• 天津市醫(yī)學會腫瘤學分會主任委員

• 天津市抗癌協(xié)會常務理事

• 天津市乳腺癌質(zhì)控專家委員會主任

參考文獻：（滑動查看）

[1]Bardia A, Jhaveri K, Im SA, et al. Datopotamab Deruxtecan Versus Chemotherapy in Previously Treated Inoperable/Metastatic Hormone Receptor-Positive Human Epidermal Growth Factor Receptor 2-Negative Breast Cancer: Primary Results From TROPION-Breast01. J Clin Oncol. 2025;43(3):285-296. doi:10.1200/JCO.24.00920

[2]Shusen Wang, et al. Datopotamab deruxtecan (Dato-DXd) vs chemotherapy (CT) in patients (pts) with pre-treated inoperable/metastatic hormone receptor-positive, HER2-negative (HR+/HER2–) breast cancer (BC): Results from TROPION-Breast01 China cohort. ESMO Asia 2024; Abstract 38MO.

[3]Aditya Bardia; Komal Jhaveri, et al. Abstract GS02-01: Randomized phase 3 study of datopotamab deruxtecan vs chemotherapy for patients with previously-treated inoperable or metastatic hormone receptor-positive, HER2-negative breast cancer: Results from TROPION-Breast01. 2023 SABCS GS02-01

[4]NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines). Breast Cancer. Version 4.2025

[5]https://www.esmo.org/guidelines/living-guidelines/esmo-living-guideline-metastatic-breast-cancer/esmo-guidelines-slide-set-metastatic-breast-cancer

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執(zhí)行：Atai

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