過(guò)敏性疾病，是一種由機(jī)體免疫系統(tǒng)對(duì) 變應(yīng) 原異常應(yīng) 答 引起的 免疫性 疾病，包括過(guò)敏性鼻炎 、過(guò)敏性哮喘、特應(yīng)性皮炎 和 食物過(guò)敏 等， 在全球范圍內(nèi)影響著數(shù)十億人的健康 。哺乳動(dòng)物 不育系 20 樣激酶 1 （ m ammalian Sterile-20-like kinase 1 ， MST1 ） 是 Hippo 信號(hào)通路 中 的核心 組件 之一 ，通過(guò)限制細(xì)胞 過(guò)度 增殖和促進(jìn)細(xì)胞凋亡，在 控制 器官大小和維持組織穩(wěn)態(tài)方面 發(fā)揮著至關(guān)重要的作用 。既往病例報(bào)道 ， 既往病例報(bào)道，多種類(lèi)型的基因突變包括缺失突變、點(diǎn)突變和無(wú)義突變均會(huì)引起 MST1 表達(dá)水平缺陷，值得注意的是，其中超過(guò)半數(shù)的 MST1 缺陷患者出現(xiàn)了氣道高反應(yīng)和特應(yīng)性皮炎的癥狀【1】，其 中 機(jī)制值得深究 。迄今為止 M ST1 在過(guò)敏性疾病中的具體作用 及相關(guān)機(jī)理 尚未有過(guò)報(bào)道。

近日， 浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬兒童醫(yī)院 的張園園教授團(tuán)隊(duì) 聯(lián)合 浙江大學(xué) 免疫學(xué)研究所王青青教授團(tuán)隊(duì)、 生物化學(xué)系周以侹教授團(tuán)隊(duì) 在Cellular & Molecular Immunology在線發(fā)表了題為MST1 bridges LYN and SHP-1 to suppressFcεRI-mediated mast cell activation and allergic responses的研究論文【2】，揭示了MST1作為支架蛋白，通過(guò)促進(jìn)酪氨酸磷酸酶SHP-1和酪氨酸激酶LYN的相互作用，抑制FcεRI介導(dǎo)的肥大細(xì)胞活化，從而負(fù)向調(diào)控過(guò)敏性疾病。這一發(fā)現(xiàn) 可能 為 解釋 MST1 缺陷患者 對(duì) 過(guò)敏性疾病 易感 的潛在機(jī)制提供了新的見(jiàn)解。

過(guò)敏反應(yīng)的啟動(dòng)需要肥大細(xì)胞的激活。 FcεRI 介導(dǎo)的肥大細(xì)胞活化可以通過(guò)脫顆?？焖籴尫蓬A(yù)先形成的胞內(nèi)顆粒（如組胺、類(lèi)胰蛋白酶和肝素等），從頭合成并釋放脂質(zhì)介質(zhì)（如前列腺素和白三烯等）以及分泌細(xì)胞因子、趨化因子等。 本研究發(fā)現(xiàn)， MST1 在肥大細(xì)胞中高表達(dá)，且在過(guò)敏性疾病患者和小鼠哮喘模型中表達(dá)下調(diào)。 與用 野生型 小鼠 骨髓來(lái)源肥大細(xì)胞 重構(gòu)的 肥大細(xì)胞缺陷小鼠 Kit W-sh /W- sh 相比，用 MST1 敲除 小鼠 骨髓來(lái)源肥大細(xì)胞 重構(gòu)的小鼠 表現(xiàn)出更 為 嚴(yán)重的被動(dòng)全身過(guò)敏反應(yīng)、被動(dòng)局部皮膚過(guò)敏反應(yīng)和肥大細(xì)胞依賴(lài)性 哮喘 。 M ST1 顯著抑制 FcεRI 介導(dǎo) 的 骨髓來(lái)源肥大細(xì)胞 活化，包括炎性 細(xì)胞因子 和趨化因子的產(chǎn)生、細(xì)胞脫顆粒以及胞內(nèi) Ca 2+ 動(dòng)員等關(guān)鍵過(guò)程。

進(jìn)一步 機(jī)制研究 發(fā)現(xiàn) ， MST1 能夠 作為支架蛋白，促進(jìn)含 SRC 同源結(jié)構(gòu)域的酪氨酸磷酸酶 -1 （ SRC-homology domain-containing tyrosine phosphatases-1 ， SHP-1 ）和 SRC 家族激酶成員 LCK/YES 相關(guān)蛋白酪氨酸激酶（ L CK / YES -related protein tyrosine kinase ， LYN ） 之間的相互作用 ，從而增強(qiáng) L YN Y397 位點(diǎn)的去磷酸化，阻礙肥大細(xì)胞 FcεRI 近端信號(hào)活化，從而負(fù)向調(diào)控肥大細(xì)胞活化。 既往被報(bào)道的兩個(gè)患者的突變： N-terminal nonsense mutation in Mst1 (NM_006282.2: c.349C > T, p. Arg117* ； NM_006282.2: c.871C > T, p. Arg291*) ， 這兩個(gè)突變體在細(xì)胞中失去了促進(jìn) LYN-SHP-1 互作的能力。

本研究揭示 MST1 能夠通過(guò) 非經(jīng)典功能 ， 在肥大細(xì)胞介導(dǎo)的過(guò)敏反應(yīng)中 發(fā)揮 負(fù)向調(diào)控作 用 ，進(jìn)一步豐富了 對(duì) MST1 病理生理功能 的 認(rèn)識(shí) 。

浙江大學(xué) 浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬兒童醫(yī)院的張園園教授 、 免疫學(xué)研究所王青青教授 、 生物化學(xué)系 周以侹教授為本文共同通訊作者， 浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬兒童醫(yī)院 博士生 李夢(mèng)瑤 、 李慧涵 為論文的共同第一作者。研究得到 了 浙江大學(xué)王曉健 教授、 徐平龍 教授的支持與幫助。

原文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41423-025-01374-8

制版人：十一

參考文獻(xiàn)

1. Cagdas D, Halacli SO, Tan C, Esenboga S, Karaatmaca B, Cetinkaya PG , et al. Diversity in Serine/Threonine Protein Kinase-4 Deficiency and Review of the Literature.J Allergy Clin Immunol Pract.2021;9(10):3752-66.e4

2. Li M, Li H, Lin W, Tong L, Dai L, Zhao Q , et al. MST1 bridges LYN and SHP-1 to suppress Fc ε RI-mediated mast cell activation and allergic responses.Cell Mol Immunol.2025

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