IL-33是IL-1細(xì)胞因子家族成員，在多種細(xì)胞中均固定表達(dá)。

作為一種警示因子，IL-33在細(xì)胞死亡或組織損傷后釋放，以提醒免疫系統(tǒng)；

此外，IL-33的釋放還可能被多種刺激觸發(fā)，包括過敏原暴露、真菌菌群、機(jī)械應(yīng)激、氧化應(yīng)激和細(xì)胞衰老。

IL-33的受體是ST2，ST2在1型和2型免細(xì)胞上表達(dá)，因此IL-33對免疫反應(yīng)具有多效性作用。

在腫瘤微環(huán)境（TME）中，IL-33發(fā)揮促腫瘤和抗腫瘤的雙重作用。

IL-33：分子生物學(xué)

編碼IL-33的基因位于人9號染色體，共有八個(gè)外顯子，可編碼270個(gè)氨基酸。

蛋白結(jié)構(gòu)分兩個(gè)獨(dú)立結(jié)構(gòu)域，中間由中心連接區(qū)分隔。

這兩個(gè)結(jié)構(gòu)域分別是N端細(xì)胞核結(jié)構(gòu)域（氨基酸1–65）和C端細(xì)胞因子結(jié)構(gòu)域（氨基酸112–270）。

N端細(xì)胞核結(jié)構(gòu)域?qū)硕ㄎ恢陵P(guān)重要，包含基因結(jié)合基序（氨基酸40–58）；C端的細(xì)胞因子結(jié)構(gòu)域由12條β鏈組成的β三葉折疊，結(jié)構(gòu)和IL-1家族的其他成員類似，如IL-1α、IL-1β和IL-18。

C端的細(xì)胞因子結(jié)構(gòu)域是IL-33的活性單位。

全長的IL-33會被蛋白酶、環(huán)境過敏原和核糖體進(jìn)一步加工，生成成熟的生物活性形態(tài)。

隨后有活性的IL-33與其受體ST2結(jié)合并招募共受體IL-1RAcP。

IL-33–ST2–IL-1RAcP復(fù)合物通過招募MyD88以及IRAK1、IRAK4和TRAF6來啟動(dòng)下游信號傳導(dǎo)。

這一信號級聯(lián)激活NF-κB和MAPK通路，導(dǎo)致目標(biāo)細(xì)胞中的轉(zhuǎn)錄反應(yīng)。

全長的IL-33也可激活ST2，但比活性形式低10至30倍，因此，IL-33的生物活性受半胱天冬酶和氧化限制。

此外，可溶性ST2（sST2）可作為活性IL-33的誘餌受體，通過中和IL-33，起負(fù)調(diào)節(jié)作用。

IL-33在免疫反應(yīng)中的作用

ILC2具有獨(dú)特的ST2表達(dá)，是被IL-33激活的主要先天免疫細(xì)胞；嗜酸性粒細(xì)胞、肥大細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞也參與建立IL-33刺激下的2型免疫反應(yīng)。

在適應(yīng)性免疫中，IL-33直接刺激CD4+ T細(xì)胞中的ST2信號，導(dǎo)致IL-5和IL-13等2型細(xì)胞因子的上調(diào)；IL-33還可以通過激活樹突狀細(xì)胞（DC）間接促進(jìn)Th2細(xì)胞的反應(yīng)，進(jìn)而誘導(dǎo)Th2分化。

此外，IL-33與TSLP和IL-25協(xié)同作用，作為組織檢查點(diǎn)調(diào)控2型免疫反應(yīng)。

另一方面，IL-33也能調(diào)節(jié)1型免疫反應(yīng)，IL-33–ST2軸刺激IFN-γ的產(chǎn)生，增強(qiáng)NK細(xì)胞和NKT細(xì)胞的效應(yīng)器功能。

IL-33與IL-12協(xié)同，增強(qiáng)CD8+ T細(xì)胞的IFN-γ分泌從而增強(qiáng)其抗病毒反應(yīng)。

總之，IL-33可以促進(jìn)1型和2型免疫及局部環(huán)境信號是多效性效細(xì)胞因子。

IL-33，腫瘤免疫的重要性

IL-33通過調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞和免疫細(xì)胞，促進(jìn)腫瘤微環(huán)境（TME）的形成。

腫瘤細(xì)胞核IL-33的過度表達(dá)改變TME的細(xì)胞因子和趨化因子環(huán)境，促進(jìn)腫瘤進(jìn)展。

核內(nèi)IL-33通過與NF-κB相互作用，降低Tregs抑制功能。

作為細(xì)胞因子也具有促腫瘤作用。

首先，IL-33通過誘導(dǎo)PD-L1實(shí)現(xiàn)免疫逃避。外源IL-33可以促進(jìn)了骨髓系來源抑制細(xì)胞（MDSC）和Tregs的積累。

其次，IL-33直接激活構(gòu)成TME的先天免疫細(xì)胞促進(jìn)腫瘤生長。這包括ILC2，嗜酸性粒細(xì)胞，MDSCs和巨噬細(xì)胞等。

有意思的是，IL-33也能增強(qiáng)腫瘤進(jìn)展過程中的抗腫瘤免疫。

作為核因子，IL-33與TRAF6相互作用，抑制IRF1，從而抑制PD-L1表達(dá)；作為細(xì)胞因子，IL-33可以調(diào)節(jié)TME，通過多種機(jī)制促進(jìn)抗腫瘤免疫反應(yīng)。

鑒于IL-33在腫瘤免疫中的關(guān)鍵作用，很多研究聚焦于靶向IL-33以改善癌癥免疫治療的思路上。

利用IL-33trap融合蛋白（ST2的細(xì)胞外部分及其IL-1RAcP）破壞IL-33–ST2信號傳導(dǎo)，增強(qiáng)抗腫瘤免疫。

通過靶向IL-33–ST2信號與ICBs協(xié)同作用，比如同時(shí)靶向PD-L1和IL-33的雙抗、聯(lián)合抗ST2和抗PD-1抗體用藥等。

總之，IL-33作為核因子或細(xì)胞因子，具有協(xié)調(diào)腫瘤和抗腫瘤的免疫反應(yīng)。IL-33–ST2信號的調(diào)節(jié)——無論是通過阻斷還是增強(qiáng)——在與癌癥治療結(jié)合時(shí)已顯示出協(xié)同效應(yīng)。

這些發(fā)現(xiàn)表明IL-33是癌癥免疫治療的一個(gè)有前景的靶點(diǎn)。

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