乳腺腫瘤是我國和全球女性最主要的腫瘤類型 ， 有多種亞型，三陰性乳腺腫瘤（ TNBC ）是預(yù)后最差的乳腺腫瘤亞型，被稱為“最毒”乳腺腫瘤【1】。乳腺腫瘤雖然有多種治療性藥物，但仍是造成女性死亡 的兩 大癌癥之一。超過 90% 的 乳腺 腫瘤患者死于腫瘤轉(zhuǎn)移【2】。在乳腺腫瘤轉(zhuǎn)移中，腫瘤細(xì)胞幾乎可以擴(kuò)散到身體的任何部位，其中大腦是乳腺腫瘤的常見轉(zhuǎn)移部位， TNBC 則 是高發(fā)腦轉(zhuǎn)移的亞型之一 （ 可高達(dá) 46% ）【3】。 盡管多模式全身療法（包括手術(shù)、放療、化療、免疫療法和靶向療法）取得了 一定 進(jìn)展，但乳腺腫瘤腦轉(zhuǎn)移的預(yù)后仍不容樂觀，預(yù)后生存極差 ， 特別是 TNBC 腦轉(zhuǎn)移患者中位生存期僅有 4~6 個月【4】。 核心關(guān)鍵原因是： 乳腺腫瘤特別是 TNBC 腦轉(zhuǎn)移，機(jī)制復(fù)雜不清，至今仍缺乏明確的分子標(biāo)志物和藥物靶點 來 用于開發(fā)有效的干預(yù)策略。

2022 年，陳禮明教授 團(tuán)隊在Proc NatlAcadSci U S A發(fā)表論文 ，以 TNBC 為模型發(fā)現(xiàn)命名腦特異 lncRNA-BMOR 并揭示 BMOR 抑制腦小膠質(zhì)細(xì)胞介導(dǎo)的抗腫瘤免疫促進(jìn)乳腺腫瘤轉(zhuǎn)移性腦部定植中的功能機(jī)制，并開發(fā)靶向原創(chuàng) BMOR 靶標(biāo)的新藥候選物可以有效抑制乳腺腫瘤細(xì)胞在腦部的轉(zhuǎn)移性定植【5】【授權(quán)專利號： ZL202110615521.8 】。 2023 年，美國加州大學(xué) Devon A. Lawson 教授團(tuán)隊在 Nat Cell Biol 上發(fā)表論文報導(dǎo)小膠質(zhì)細(xì)胞促炎和抑制乳腺腫瘤癌腦轉(zhuǎn)移的功能，發(fā)現(xiàn)小鼠缺失小膠質(zhì)細(xì)胞抑制 NK 和 T 細(xì)胞免疫反應(yīng)促進(jìn)乳腺腫瘤腦轉(zhuǎn)移，這些研究結(jié)果進(jìn)一步論證了小膠質(zhì)細(xì)胞在激活抗腫瘤免疫抑制乳腺腫瘤腦轉(zhuǎn)移中的核心作用【6】。 然而 ，在乳腺腫瘤腦轉(zhuǎn)移過程中， 乳腺腫瘤細(xì)胞如何 能夠調(diào)控小膠質(zhì)細(xì)胞的促炎、抗腫瘤功能以及 NK 和 T 細(xì)胞免疫反應(yīng) 從而促進(jìn) 乳腺癌細(xì)胞在 腦 部 轉(zhuǎn) 移 性 定植的 分子 機(jī)制，目前尚不明確。

近日，南京醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院（江蘇省腫瘤醫(yī)院 / 江蘇省腫瘤防治研究所 / 江蘇省惡性腫瘤先進(jìn)診療重點實驗室）陳禮明教授團(tuán)隊在Cancer Research期刊 正式 發(fā)表了題為 CircADAMTS12 Inhibits the Anti-Tumor Activity of Microglia to Enable Metastatic Colonization in the Brain 的研究論文 。該研究揭示，癌細(xì)胞中環(huán)狀RNA circADAMTS12的表達(dá)上調(diào)通過抑制小膠質(zhì)細(xì)胞的抗腫瘤活性，促進(jìn)乳腺腫瘤向腦部的轉(zhuǎn)移定植，闡明了乳腺腫瘤腦轉(zhuǎn)移細(xì)胞在腦內(nèi)逃避小膠質(zhì)細(xì)胞介導(dǎo)的抗腫瘤免疫的分子機(jī)制，為乳腺腫瘤腦轉(zhuǎn)移治療提供了新靶點和理論依據(jù)。

該研究以 TNBC 乳腺腫瘤為模型，研究成果重點集中在以下四個方面：首先，發(fā)現(xiàn) circADAMTS12 是乳腺腫瘤腦轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵驅(qū)動因子與潛在 重要 生物標(biāo)志物；第二，揭示了腫瘤 細(xì)胞在腦內(nèi) 免疫逃逸 的新 機(jī)制 ( 抑制小膠質(zhì)細(xì)胞抗腫瘤 M1-like 極化， 上調(diào)免疫檢查點 PD-L1 同時抑制小膠質(zhì)細(xì)胞抗腫瘤吞噬效應(yīng)和抑制 T 細(xì)胞抗腫瘤免疫 ) ；第三，開發(fā)靶向原創(chuàng)靶標(biāo) circADAMTS12 的新藥候選物【專利號： 202511010331.8 】；第四，探索協(xié)同療法（靶向 circADAMTS12 可增強免疫檢查點阻斷抗 PD-L1 單抗療效 ) 。

該研究不僅首次揭示了 circADAMTS12 通過 激活 PARP1/IL-1β 信號軸誘導(dǎo) 小膠質(zhì) 細(xì)胞 向抑炎型 M2 樣極化 從而抑制小膠質(zhì)細(xì)胞向促炎型 M1 樣極化抑制小膠質(zhì)細(xì)胞抗腫瘤功能 ， 還發(fā)現(xiàn)協(xié)同 上調(diào) PD-L1 表達(dá) 同時實現(xiàn)抑制小膠質(zhì)細(xì)胞吞噬腫瘤細(xì)胞和抑制 T 細(xì)胞的雙重效應(yīng)，刷新了對腦內(nèi)腫瘤免疫逃逸驅(qū)動乳腺腫瘤腦部定植 的機(jī)制 認(rèn)知 ，創(chuàng)新性地提出了 “ 癌細(xì)胞利用 環(huán)形 RNA 重編程腦部免疫微環(huán)境 ” 的新范式，還為聯(lián)合靶向 circADAMTS12 與 PD-1/PD-L1 軸以治療腦轉(zhuǎn)移提供了重要的臨床前依據(jù)和極具潛力的新 治療 策略。

南京醫(yī)科大學(xué) 附屬腫瘤醫(yī)院（江蘇省腫瘤醫(yī)院 / 江蘇省腫瘤防治研究所 / 江蘇省惡性腫瘤先進(jìn)診療重點實驗室）陳禮明教授 為論文通訊作者， 博士研究生夏鉦淼 為第一作者 ，已畢業(yè)劉偉光博士為共同第一作者 。 感謝中山大學(xué)腫瘤防治中心孫鵬主任，唐海林教授，南京市第一醫(yī)院何幫順主任 ，以及 美國德克薩斯大學(xué)西南醫(yī)學(xué)中心 Yonghao Y u 教授等 合作者 的支持和幫助。

全文鏈接：https://doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-25-0738

制版人：十一

參考文獻(xiàn)

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2 Steeg, P. S. Tumor metastasis: mechanistic insights and clinical challenges.Nat Med12 , 895-904, doi:10.1038/nm1469 (2006).

3 Bustamante, E. et al. Brain Metastasis in Triple-Negative Breast Cancer. Breast J 2024 , 8816102, doi:10.1155/2024/8816102 (2024).

4 Leon-Ferre, R. A. & Goetz, M. P. Advances in systemic therapies for triple negative breast cancer.BMJ381 , e071674, doi:10.1136/bmj-2022-071674 (2023).

5 Liu, W. et al. A brain-enriched lncRNA shields cancer cells from immune-mediated killing for metastatic colonization in the brain.Proc Natl Acad Sci U S A119 , e2200230119, doi:10.1073/pnas.2200230119 (2022).

6 Evans, K. T. et al. Microglia promote anti-tumour immunity and suppress breast cancer brain metastasis.Nat Cell Biol25 , 1848-1859, doi:10.1038/s41556-023-01273-y (2023).

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