編者按：近年來，多肽療法正迅速崛起為全球新藥開發(fā)的重要方向。目前，全球范圍內(nèi)已有超過600項(xiàng)正在開展的多肽療法相關(guān)臨床試驗(yàn)，涵蓋包括代謝性疾病、腫瘤、免疫疾病等廣泛的疾病領(lǐng)域。同時(shí)，多肽領(lǐng)域的前沿機(jī)制探索與新型療法研發(fā)也有多項(xiàng)重要進(jìn)展，本文將回顧2025年該領(lǐng)域多項(xiàng)具有治療前景的前沿突破。作為全球醫(yī)藥創(chuàng)新的賦能者，藥明康德也長(zhǎng)期依托一體化、端到端的CRDMO賦能平臺(tái)，助力全球合作伙伴推進(jìn)多肽等療法的開發(fā)，加速造福病患。

多肽GLP-1藥物的減重新機(jī)制

以司美格魯肽（semaglutide）等獲批藥物為代表，GLP-1受體激動(dòng)劑（GLP-1RA）已經(jīng)成為治療2型糖尿病和肥胖的重要藥物。如今，科學(xué)家們正在挖掘GLP-1受體（GLP-R）與其他受體協(xié)同的多重激動(dòng)劑的治療潛力，并嘗試進(jìn)一步拓展這些多肽GLP-1類藥物的應(yīng)用場(chǎng)景。

在司美格魯肽獲批之后，替爾泊肽（tirzepatide）是另一種已獲批用于肥胖或超重成人長(zhǎng)期體重管理的多肽療法。替爾泊肽是葡萄糖依賴性促胰島素多肽受體（GIPR）/GLP-1R雙重激動(dòng)劑，旨在通過同時(shí)激活兩條腸促胰島素通路從而改善血糖控制。

今年，一項(xiàng)《細(xì)胞-代謝》就揭示了替爾泊肽在肥胖個(gè)體中誘導(dǎo)減重的潛在機(jī)制。在小鼠實(shí)驗(yàn)中，替爾泊肽除了抑制食欲，還增加了脂肪氧化率，這一點(diǎn)在肥胖人群臨床試驗(yàn)中同樣得以展現(xiàn)。這些結(jié)果表明，替爾泊肽的減重作用主要來自食欲抑制和脂肪利用增加。

另一篇《細(xì)胞-代謝》論文則是揭示了GIPR/GLP-1R雙重激動(dòng)劑的另一項(xiàng)關(guān)鍵機(jī)制——GIPR 激活究竟如何在大腦中發(fā)揮作用，從而增強(qiáng)GLP-1R激動(dòng)劑療效的？研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，答案就藏在少突膠質(zhì)細(xì)胞中。GIPR在下丘腦正中隆起的少突膠質(zhì)細(xì)胞中富集，并且GIPR信號(hào)通路調(diào)節(jié)少突膠質(zhì)細(xì)胞的生成。這些少突膠質(zhì)細(xì)胞中的GIPR激動(dòng)劑可促進(jìn)GLP-1R激動(dòng)劑通過特定神經(jīng)元的軸突進(jìn)入下丘腦室旁核，從而起到協(xié)同減重的作用。

在替爾泊肽這類GLP-1R/GIPR雙重激動(dòng)劑的基礎(chǔ)上，科學(xué)家們進(jìn)一步關(guān)注的課題是，如何利用多受體靶向策略來進(jìn)一步改善代謝益處。胰高血糖素是調(diào)節(jié)能量平衡的關(guān)鍵激素�；谝雀哐撬厥荏w（GCGR）激動(dòng)導(dǎo)致的產(chǎn)熱效應(yīng)，同時(shí)激活GLP-1R/GIPR/GCGR的三重激動(dòng)劑有望通過協(xié)同調(diào)節(jié)能量攝入和消耗，最大限度地提高治療效果。

一項(xiàng)發(fā)表于

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值得注意的是，隨著研究的深入，科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)GLP-1類藥物的應(yīng)用范圍不僅局限于代謝性疾病，其在心血管疾病、神經(jīng)退行性疾病、衰老相關(guān)疾病等領(lǐng)域同樣具有應(yīng)用潛力。例如，一項(xiàng)發(fā)表于《自然-衰老》的研究就揭示了GLP-1R激動(dòng)劑改善阿爾茨海默�。ˋD）病理的機(jī)制。這類藥物可以增強(qiáng)AD小鼠小膠質(zhì)細(xì)胞的吞噬功能，促進(jìn)抗炎表型，并通過激活A(yù)MPK信號(hào)通路來減少淀粉樣蛋白斑塊的生成。

更多多肽分子展現(xiàn)治療潛力

除了GLP-1類藥物，科學(xué)家們也在尋找基于其他靶點(diǎn)與通路的新型多肽分子。

例如，雙重胰淀素和降鈣素受體激動(dòng)劑（DACRA）在肥胖癥以及糖尿病治療中展現(xiàn)出強(qiáng)大潛力。研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，同時(shí)激活胰淀素和降鈣素受體可以協(xié)同增強(qiáng)減重效果，同時(shí)減輕單藥治療導(dǎo)致的脫靶效應(yīng)。近期，兩項(xiàng)

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今年的一項(xiàng)《自然》研究則是篩選出一種具有潛在生物活性的多肽——BRINP2相關(guān)肽（BRP）。BRP并不依賴GLP-1信號(hào)通路發(fā)揮作用，而是通過激活中樞神經(jīng)系統(tǒng)（如孤束核）的FOS信號(hào)，顯著減少攝食并增加脂肪氧化。此外，BRP與GLP-1RA聯(lián)用可進(jìn)一步增強(qiáng)減重效果，提示其可能作為聯(lián)合療法的候選分子。

此外，腸道激素PYY肽可通過刺激下丘腦Y2受體來抑制食欲。《科學(xué)-轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)》刊發(fā)的一項(xiàng)研究通過對(duì)PYY進(jìn)行改造，得到體內(nèi)半衰期顯著延長(zhǎng)的衍生物PYY1875。在喂養(yǎng)高脂飲食的肥胖小鼠模型中，PYY1875與GLP-1R激動(dòng)劑聯(lián)合使用，比單獨(dú)使用后者的減重效果提升了50%。機(jī)制研究表明，PYY1875通過激活孤束核Y2受體神經(jīng)元，增強(qiáng)迷走神經(jīng)傳入信號(hào)，從而與GLP-1的中樞機(jī)制產(chǎn)生協(xié)同效應(yīng)。

圖片來源：123RF

多肽偶聯(lián)藥物新進(jìn)展

將不同功能的載荷與多肽偶聯(lián)、構(gòu)成多肽藥物偶聯(lián)物，成為學(xué)術(shù)與產(chǎn)業(yè)界關(guān)注的另一個(gè)熱點(diǎn)領(lǐng)域，如今已有數(shù)十款多肽偶聯(lián)藥物入臨床開發(fā)階段。今年，多項(xiàng)研究進(jìn)一步探索了多肽偶聯(lián)藥物的作用機(jī)制與潛在應(yīng)用場(chǎng)景。

其中一項(xiàng)

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另一項(xiàng)發(fā)表于《自然-代謝》的研究展示了一種能阻斷GIP受體、同時(shí)激活GLP-1受體的多肽-抗體偶聯(lián)物是如何減輕體重并改善代謝的。研究指出，這種多肽-抗體偶聯(lián)物通過室周器官激活參與食欲調(diào)節(jié)的下游腦區(qū)，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)GIP受體和GLP-1受體的信號(hào)傳導(dǎo)共同參與時(shí)，才能充分發(fā)揮減重作用。這項(xiàng)研究也表明，靶向大腦室周器官中的受體可能成為一種有前景的肥胖治療策略。

一體化平臺(tái)賦能多肽藥物開發(fā)

藥明康德旗下WuXi TIDES搭建了獨(dú)特的CRDMO平臺(tái)，為全球合作伙伴開發(fā)寡核苷酸、多肽藥物及相關(guān)化學(xué)偶聯(lián)物提供高效、靈活和高質(zhì)量解決方案。

在多肽領(lǐng)域，WuXi TIDES圍繞多肽藥物建立了一體化CRDMO平臺(tái)，提供包括線性、環(huán)狀和高度修飾的多肽，以及非天然氨基酸、連接子、毒素和多肽偶聯(lián)物的合成服務(wù)，支持從藥物發(fā)現(xiàn)、CMC開發(fā)到商業(yè)化生產(chǎn)的各個(gè)階段。其中在多肽偶聯(lián)藥物領(lǐng)域，WuXi TIDES配備有包括多肽、單體、配體、連接子、脂質(zhì)等在內(nèi)的“一站式”技術(shù)平臺(tái)，擁有豐富的化學(xué)合成經(jīng)驗(yàn)，可以滿足來自不同客戶、不同分子類型、不同偶聯(lián)位置、不同載荷的差異化需求，全面助力全球合作伙伴更好地實(shí)現(xiàn)新藥研發(fā)夢(mèng)想。

近年來，WuXi TIDES也在持續(xù)推進(jìn)多肽產(chǎn)能建設(shè)，以更好地滿足客戶的研發(fā)生產(chǎn)需求。

展望未來，藥明康德將繼續(xù)依托一體化、端到端CRDMO平臺(tái)，助力全球合作伙伴充分發(fā)揮多肽療法的巨大潛力，為患者帶來新的治療希望。

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