編者按：近年來，多肽療法正迅速崛起為全球新藥開發(fā)的重要方向。目前，全球范圍內(nèi)已有超過600項正在開展的多肽療法相關(guān)臨床試驗，涵蓋包括代謝性疾病、腫瘤、免疫疾病等廣泛的疾病領(lǐng)域。同時，多肽領(lǐng)域的前沿機制探索與新型療法研發(fā)也有多項重要進展，本文將回顧2025年該領(lǐng)域多項具有治療前景的前沿突破。作為全球醫(yī)藥創(chuàng)新的賦能者，藥明康德也長期依托一體化、端到端的CRDMO賦能平臺，助力全球合作伙伴推進多肽等療法的開發(fā)，加速造福病患。

多肽GLP-1藥物的減重新機制

以司美格魯肽（semaglutide）等獲批藥物為代表，GLP-1受體激動劑（GLP-1RA）已經(jīng)成為治療2型糖尿病和肥胖的重要藥物。如今，科學(xué)家們正在挖掘GLP-1受體（GLP-R）與其他受體協(xié)同的多重激動劑的治療潛力，并嘗試進一步拓展這些多肽GLP-1類藥物的應(yīng)用場景。

在司美格魯肽獲批之后，替爾泊肽（tirzepatide）是另一種已獲批用于肥胖或超重成人長期體重管理的多肽療法。替爾泊肽是葡萄糖依賴性促胰島素多肽受體（GIPR）/GLP-1R雙重激動劑，旨在通過同時激活兩條腸促胰島素通路從而改善血糖控制。

今年，一項《細胞-代謝》就揭示了替爾泊肽在肥胖個體中誘導(dǎo)減重的潛在機制。在小鼠實驗中，替爾泊肽除了抑制食欲，還增加了脂肪氧化率，這一點在肥胖人群臨床試驗中同樣得以展現(xiàn)。這些結(jié)果表明，替爾泊肽的減重作用主要來自食欲抑制和脂肪利用增加。

另一篇《細胞-代謝》論文則是揭示了GIPR/GLP-1R雙重激動劑的另一項關(guān)鍵機制——GIPR 激活究竟如何在大腦中發(fā)揮作用，從而增強GLP-1R激動劑療效的？研究團隊發(fā)現(xiàn)，答案就藏在少突膠質(zhì)細胞中。GIPR在下丘腦正中隆起的少突膠質(zhì)細胞中富集，并且GIPR信號通路調(diào)節(jié)少突膠質(zhì)細胞的生成。這些少突膠質(zhì)細胞中的GIPR激動劑可促進GLP-1R激動劑通過特定神經(jīng)元的軸突進入下丘腦室旁核，從而起到協(xié)同減重的作用。

在替爾泊肽這類GLP-1R/GIPR雙重激動劑的基礎(chǔ)上，科學(xué)家們進一步關(guān)注的課題是，如何利用多受體靶向策略來進一步改善代謝益處。胰高血糖素是調(diào)節(jié)能量平衡的關(guān)鍵激素。基于胰高血糖素受體（GCGR）激動導(dǎo)致的產(chǎn)熱效應(yīng)，同時激活GLP-1R/GIPR/GCGR的三重激動劑有望通過協(xié)同調(diào)節(jié)能量攝入和消耗，最大限度地提高治療效果。

一項發(fā)表于

Journal of Medicinal Chemistry

值得注意的是，隨著研究的深入，科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)GLP-1類藥物的應(yīng)用范圍不僅局限于代謝性疾病，其在心血管疾病、神經(jīng)退行性疾病、衰老相關(guān)疾病等領(lǐng)域同樣具有應(yīng)用潛力。例如，一項發(fā)表于《自然-衰老》的研究就揭示了GLP-1R激動劑改善阿爾茨海默?。ˋD）病理的機制。這類藥物可以增強AD小鼠小膠質(zhì)細胞的吞噬功能，促進抗炎表型，并通過激活A(yù)MPK信號通路來減少淀粉樣蛋白斑塊的生成。

更多多肽分子展現(xiàn)治療潛力

除了GLP-1類藥物，科學(xué)家們也在尋找基于其他靶點與通路的新型多肽分子。

例如，雙重胰淀素和降鈣素受體激動劑（DACRA）在肥胖癥以及糖尿病治療中展現(xiàn)出強大潛力。研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，同時激活胰淀素和降鈣素受體可以協(xié)同增強減重效果，同時減輕單藥治療導(dǎo)致的脫靶效應(yīng)。近期，兩項

Journal of Medicinal Chemistry

今年的一項《自然》研究則是篩選出一種具有潛在生物活性的多肽——BRINP2相關(guān)肽（BRP）。BRP并不依賴GLP-1信號通路發(fā)揮作用，而是通過激活中樞神經(jīng)系統(tǒng)（如孤束核）的FOS信號，顯著減少攝食并增加脂肪氧化。此外，BRP與GLP-1RA聯(lián)用可進一步增強減重效果，提示其可能作為聯(lián)合療法的候選分子。

此外，腸道激素PYY肽可通過刺激下丘腦Y2受體來抑制食欲?！犊茖W(xué)-轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)》刊發(fā)的一項研究通過對PYY進行改造，得到體內(nèi)半衰期顯著延長的衍生物PYY1875。在喂養(yǎng)高脂飲食的肥胖小鼠模型中，PYY1875與GLP-1R激動劑聯(lián)合使用，比單獨使用后者的減重效果提升了50%。機制研究表明，PYY1875通過激活孤束核Y2受體神經(jīng)元，增強迷走神經(jīng)傳入信號，從而與GLP-1的中樞機制產(chǎn)生協(xié)同效應(yīng)。

圖片來源：123RF

多肽偶聯(lián)藥物新進展

將不同功能的載荷與多肽偶聯(lián)、構(gòu)成多肽藥物偶聯(lián)物，成為學(xué)術(shù)與產(chǎn)業(yè)界關(guān)注的另一個熱點領(lǐng)域，如今已有數(shù)十款多肽偶聯(lián)藥物入臨床開發(fā)階段。今年，多項研究進一步探索了多肽偶聯(lián)藥物的作用機制與潛在應(yīng)用場景。

其中一項

Journal of Medicinal Chemistry

另一項發(fā)表于《自然-代謝》的研究展示了一種能阻斷GIP受體、同時激活GLP-1受體的多肽-抗體偶聯(lián)物是如何減輕體重并改善代謝的。研究指出，這種多肽-抗體偶聯(lián)物通過室周器官激活參與食欲調(diào)節(jié)的下游腦區(qū)，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)GIP受體和GLP-1受體的信號傳導(dǎo)共同參與時，才能充分發(fā)揮減重作用。這項研究也表明，靶向大腦室周器官中的受體可能成為一種有前景的肥胖治療策略。

一體化平臺賦能多肽藥物開發(fā)

藥明康德旗下WuXi TIDES搭建了獨特的CRDMO平臺，為全球合作伙伴開發(fā)寡核苷酸、多肽藥物及相關(guān)化學(xué)偶聯(lián)物提供高效、靈活和高質(zhì)量解決方案。

在多肽領(lǐng)域，WuXi TIDES圍繞多肽藥物建立了一體化CRDMO平臺，提供包括線性、環(huán)狀和高度修飾的多肽，以及非天然氨基酸、連接子、毒素和多肽偶聯(lián)物的合成服務(wù)，支持從藥物發(fā)現(xiàn)、CMC開發(fā)到商業(yè)化生產(chǎn)的各個階段。其中在多肽偶聯(lián)藥物領(lǐng)域，WuXi TIDES配備有包括多肽、單體、配體、連接子、脂質(zhì)等在內(nèi)的“一站式”技術(shù)平臺，擁有豐富的化學(xué)合成經(jīng)驗，可以滿足來自不同客戶、不同分子類型、不同偶聯(lián)位置、不同載荷的差異化需求，全面助力全球合作伙伴更好地實現(xiàn)新藥研發(fā)夢想。

近年來，WuXi TIDES也在持續(xù)推進多肽產(chǎn)能建設(shè)，以更好地滿足客戶的研發(fā)生產(chǎn)需求。

展望未來，藥明康德將繼續(xù)依托一體化、端到端CRDMO平臺，助力全球合作伙伴充分發(fā)揮多肽療法的巨大潛力，為患者帶來新的治療希望。

參考資料：

[1] Ravussin, E., et al. (2025). Tirzepatide did not impact metabolic adaptation in people with obesity, but increased fat oxidation. Cell Metabolism, 37(5), 1060-1074.e4. https://doi.org/10.1016/j.cmet.2025.03.011

[2] Hansford R. et al., Glucose-dependent insulinotropic polypeptide receptor signaling in oligodendrocytes increases the weight-loss action of GLP-1R agonism. Cell Metab. 2025 Sep 2;37(9):1820-1834.e5. doi: 10.1016/j.cmet.2025.07.009

[3] Zhou Y. et al., Long-Acting and Stapled GLP-1R/GIPR/GCGR Triple Agonist for the Treatment of Obesity and Atherosclerosis. J Med Chem. 2025 Aug 14;68(15):16578-16592. doi: 10.1021/acs.jmedchem.5c01399

[4] Zhang, Y., et al. (2025). Activation of AMPK by GLP-1R agonists mitigates Alzheimer-related phenotypes in transgenic mice. Nature Aging, 5(6), 1097-1113. https://doi.org/10.1038/s43587-025-00869-3

[5] Zong et al., Discovery of BGM1812, a Novel Dual Amylin and Calcitonin Receptor Agonist for Obesity Treatment. J Med Chem. (2025). DOI: 10.1021/acs.jmedchem.5c01120

[6] Zheng et al., Engineering of an Ultralong-Acting and Nonaggregating Dual Amylin and Calcitonin Receptor Agonist with Durable Efficacy in Obesity and Diabetes. J Med Chem. (2025). DOI: 10.1021/acs.jmedchem.5c02893

[7] Coassolo, L., et al. (2025). Prohormone cleavage prediction uncovers a non-incretin anti-obesity peptide. Nature, 641(8061), 192-201. https://doi.org/10.1038/s41586-025-08683-y

[8] ?stergaard, S., et al. (2025). Variant screening of PYY(3-36) leads to potent long-acting PYY analogs with superior Y2 receptor selectivity. Science Translational Medicine, 17(791), eadq6392. https://doi.org/10.1126/scitranslmed.adq6392

[9] Palombi IR et al., Combining Bioactive Cell-Penetrating Peptides and Vemurafenib to Produce Peptide-Drug Conjugates with Activity Against Drug-Resistant Melanoma Cells. J Med Chem. 2025 Nov 13;68(21):23459-23471. doi: 10.1021/acs.jmedchem.5c02367

[10] Liu, C.M., Killion, E.A., Hammoud, R. et al. GIPR-Ab/GLP-1 peptide–antibody conjugate requires brain GIPR and GLP-1R for additive weight loss in obese mice. Nat Metab 7, 1266–1281 (2025). https://doi.org/10.1038/s42255-025-01295-w

歡迎轉(zhuǎn)發(fā)到朋友圈，謝絕轉(zhuǎn)載到其他平臺。如有開設(shè)白名單需求，請在“學(xué)術(shù)經(jīng)緯”公眾號主頁回復(fù)“轉(zhuǎn)載”獲取轉(zhuǎn)載須知。其他合作需求，請聯(lián)系wuxi_media@wuxiapptec.com。

免責聲明：本文僅作信息交流之目的，文中觀點不代表藥明康德立場，亦不代表藥明康德支持或反對文中觀點。本文也不是治療方案推薦。如需獲得治療方案指導(dǎo)，請前往正規(guī)醫(yī)院就診。