澄照 | 撰文

吳妮 | 編輯

如果說近年中國創(chuàng)新藥在哪一領(lǐng)域形成了顯著聲量，ADC（抗體偶聯(lián)藥物）無疑是答案之一。今年AACR與ASCO大會(huì)上，中國藥企的ADC密集登場(chǎng)，用扎實(shí)的數(shù)據(jù)，逐漸走入國際視野的中央。

在2025年AACR，111家中國藥企共展示246款創(chuàng)新藥，其中ADC就占86款，超過三分之一。在這些數(shù)字背后，是一場(chǎng)新的技術(shù)浪潮。

從霸榜全球銷售排行第一近九年之久的“藥王”修美樂，到PD(L)-1抑制劑新貴站上榜單，一代一代藥物的研發(fā)成功、起量風(fēng)光到替代離場(chǎng)，從來都是“太陽底下沒有新鮮事”的old story。

在PD(L)-1日益內(nèi)卷的現(xiàn)今，不少藥企都翹首以盼下一代“藥王”的誕生 —— 他們不僅僅是期待，也在實(shí)際地押注：或許抗體偶聯(lián)藥物（ADC），代表著下一波浪潮。在現(xiàn)有各種各樣新興的療法與分子結(jié)構(gòu)中，ADC賽道的可預(yù)期性或許最好。

截至2024年，全球已上市的17款A(yù)DC藥物總銷售額已達(dá)百億美元規(guī)模。其中，恩美曲妥珠單抗自2021年起年銷售額持續(xù)穩(wěn)定在20億美元以上；而Enhertu（德曲妥珠單抗）的增長更為迅猛，其銷售額從2021年的5億美元躍升至2024年的34.8億美元。2025年上半年銷售額已達(dá)20.67億美元，同比增長21.9%。業(yè)界普遍預(yù)計(jì)其2025年全年銷售額將突破40億美元，并有投研機(jī)構(gòu)預(yù)測(cè)其峰值銷售額有望超過90億美元，標(biāo)志著ADC領(lǐng)域已進(jìn)入高速發(fā)展的收獲期。

國產(chǎn)“重磅炸彈”的產(chǎn)生或許也來自這個(gè)賽道。

然而，業(yè)內(nèi)人士稱，目前ADC研發(fā)的行業(yè)狀態(tài)，已經(jīng)進(jìn)入處于“know how均等”狀態(tài)——舊的連接子、細(xì)胞毒素已被普遍棄用，被臨床充分驗(yàn)證的ADC成熟技術(shù)—— 比如使用何種連接子分子/毒素、如何連接均一化、如何實(shí)現(xiàn)定點(diǎn)偶聯(lián) —— 已被大部分資深從業(yè)研發(fā)者普遍了解。

問題隨之而來：

這是第二個(gè)國產(chǎn)“重磅炸彈”的起點(diǎn)，

還是一場(chǎng)已經(jīng)開始的同質(zhì)化競(jìng)爭(zhēng)出清？

國內(nèi)ADC的崛起與進(jìn)擊

諾獎(jiǎng)得主保羅·埃爾利希（Paul Ehrlich）在1913年提出的“藥物連接抗體”設(shè)想，是抗體偶聯(lián)藥物（ADC）的雛形來源。ADC的結(jié)構(gòu)由三部分組成：抗體、連接子（linker）和細(xì)胞毒性藥物（payload）。特異性抗體攜帶著細(xì)胞毒性藥物，根據(jù)設(shè)計(jì)的靶點(diǎn)，特異性地聚集到相關(guān)腫瘤細(xì)胞附近，被內(nèi)吞后釋放出細(xì)胞毒素藥物，完成腫瘤細(xì)胞的殺傷，并具有一定的旁觀者效應(yīng)。

如此精準(zhǔn)的腫瘤細(xì)胞打擊，是科學(xué)家和藥物研發(fā)人員夢(mèng)寐以求的藥物構(gòu)架，卻是在約一百年后，在抗體技術(shù)、連接子技術(shù)等成熟之后，才終于成為現(xiàn)實(shí)。

被臨床充分驗(yàn)證的ADC分子，在全球的最早上市時(shí)間大致為2011年至2013年；國內(nèi)ADC藥物首次獲批在2021年（榮昌生物，維迪西妥單抗，靶向HER2）。國內(nèi)藥企在ADC領(lǐng)域的追擊，與PD-1藥物相比，并沒有進(jìn)一步縮短。

部分是由于ADC的結(jié)構(gòu)更復(fù)雜、技術(shù)關(guān)鍵點(diǎn)更多，2013年Kadcyla恩美曲妥珠單抗上市后，中間有一定的“斷代”，2018年上市的Lumoxiti（阿斯利康）甚至在2023年撤市。直到2019年，代表更優(yōu)良技術(shù)的新一代ADC藥物Enhertu/trastuzumab deruxtecan（阿斯利康/第一三共）上市。期間，約有1/3的臨床試驗(yàn)因不可耐受的毒性、與現(xiàn)有療法相比功效不足等原因宣告失敗（Exploration of the antibody-drug conjugate clinical landscape，Heather Maecker , Vidya Jonnalagadda , Sunil Bhakta - 《Mabs》 - 2023）。

另一部分原因，與ADC藥物銷售額起量較PD-1藥物慢有關(guān)：2013年上市的Kadcyla恩美曲妥珠單抗，2015年銷售額到達(dá)9.10億瑞士法郎（約11.4億美元）后，2016-2019年銷售額始終在11-13億美元之間徘徊不前，直到2020年才一舉突破20億美元。

縱觀國內(nèi)ADC藥物研發(fā)企業(yè)的成立、大藥企ADC項(xiàng)目立項(xiàng)時(shí)間，大概也集中在2019-2020年前后。

雖然如此，國內(nèi)藥企在ADC的靶點(diǎn)拓展方面，跟進(jìn)就極為迅速了。HER2作為機(jī)制清晰、單抗驗(yàn)證過的成熟老靶點(diǎn)，作為ADC研發(fā)成藥的首發(fā)靶點(diǎn)，自然是順理成章。

目前已經(jīng)有三款國產(chǎn)HER2 ADC藥物獲批上市，分別來自榮昌、恒瑞以及科倫博泰。

但在ADC技術(shù)得到驗(yàn)證后，以及面對(duì)“先發(fā)管線”在HER2上扎堆的現(xiàn)實(shí)，在其他靶點(diǎn)上進(jìn)行拓展，如Trop2、c-Met、DLL3、CLDN18.2，也是眾多ADC藥企的必然選擇。

就以Trop2靶點(diǎn)為例，全球首個(gè)靶向Trop2的ADC藥物（Trodelvy/戈沙妥珠單抗，吉利德 /Immunomedics）于2020年獲批；國內(nèi)首個(gè)靶向Trop2的ADC藥物（蘆康沙妥珠單抗，科倫博泰）于2024年11月獲國家藥監(jiān)局批準(zhǔn)用于治療既往接受過至少2種系統(tǒng)治療的不可切除局部晚期或轉(zhuǎn)移性三陰性乳腺癌患者。差距進(jìn)一步縮短。

甚至在Trop2靶向的ADC藥物適應(yīng)癥拓展方面，國內(nèi)藥企布局速度已經(jīng)趕超外國藥企：

? 蘆康沙妥珠單抗于2025年3月10日獲批第二個(gè)適應(yīng)癥：用于EGFR-TKI和含鉑化療治療失敗的EGFR突變非小細(xì)胞肺癌患者，以及EGFR-TKI治療后進(jìn)展的局部晚期或轉(zhuǎn)移性EGFR突變陽性非鱗狀非小細(xì)胞肺癌患者。根據(jù)臨床數(shù)據(jù)，蘆康沙妥珠單抗與標(biāo)準(zhǔn)治療相比顯著延長患者總生存期（OS）。

? 2025年6月，第一三共的Datroway獲美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)，用于治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性、表皮生長因子受體（EGFR）突變的非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者。此次適應(yīng)癥獲批屬于加速批準(zhǔn)，后續(xù)是否能獲得完全批準(zhǔn)，將取決于TROPION-Lung15確認(rèn)性III期臨床試驗(yàn)的最終結(jié)果，預(yù)計(jì)2026年發(fā)布。

但是，不可否認(rèn)的是，不管國內(nèi)還是國外，ADC這個(gè)賽道“非常卷” —— 精準(zhǔn)遞送毒素的概念一旦得到實(shí)踐驗(yàn)證，眾多藥企立即趨之若鶩，也是意料之中。有報(bào)道稱，2024年全球有超過800款A(yù)DC藥物處于不同研發(fā)階段，其中國產(chǎn)ADC新藥研發(fā)項(xiàng)目共519項(xiàng)；519項(xiàng)中，進(jìn)入臨床的國產(chǎn)ADC共155項(xiàng)。雖然”800款（全球）、500+項(xiàng)（中國）”包含了臨床前立項(xiàng)的項(xiàng)目數(shù)，數(shù)據(jù)口徑偏寬，但是ADC藥物研發(fā)競(jìng)爭(zhēng)激烈，也是不爭(zhēng)的事實(shí)。

2024年8月，發(fā)表在Nature Reviews Drug Discovery的文章《The antibody–drug conjugate landscape》，更客觀且詳盡地分析了全球ADC藥物研發(fā)的現(xiàn)狀：

該文章統(tǒng)計(jì)了從已注冊(cè)登記IND到臨床III期的全球ADC研發(fā)項(xiàng)目，全球約有180個(gè)相關(guān)在研管線。更細(xì)分地來看：

l 靶點(diǎn)集中在HER2、Trop2、Claudin-18、B7-H3等；

l 使用單抗IgG1占絕大多數(shù)；雙抗ADC也不斷涌現(xiàn)。

l 連接子（Linker）以VC肽連接子為主流（最常用的肽序列包括纈氨酸-瓜氨酸Val-Cit）。肽基連接子通過腫瘤細(xì)胞內(nèi)高表達(dá)的蛋白酶（如組織蛋白酶B）實(shí)現(xiàn)選擇性裂解。而GGFG多肽連接子，屬于肽連接劑中的特例，GGFG是酶敏感的四肽連接子，典型的例子是第一三共的Trastuzumab Deruxtecan（T-DXd）。SMCC連接子，屬于不可裂解連接子，在血漿中表現(xiàn)出極高的穩(wěn)定性，載荷的釋放依賴于抗體被細(xì)胞內(nèi)吞后在溶酶體中的完全降解，最典型的例子是Trastuzumab Emtansine/Kadcyla（T-DM1），這類ADC的代謝產(chǎn)物（如Lys-SMC-DM1）通常帶有電荷，細(xì)胞膜滲透性差，因此不會(huì)產(chǎn)生明顯的旁觀者效應(yīng)。

l 關(guān)于載荷機(jī)制（mechanisms of action，MoAs），現(xiàn)在批準(zhǔn)的ADC有效載荷包括三種細(xì)胞毒性MoA——抗有絲分裂微管蛋白抑制劑、DNA烷基化和拓?fù)洚悩?gòu)酶1。

“內(nèi)卷”突圍：技術(shù)迭代與更新

天然的生物靶點(diǎn)，是無法進(jìn)行專利保護(hù)申請(qǐng)的。藥企只能就自己的分子結(jié)構(gòu)、氨基酸序列、特定連接化合物等進(jìn)行專利保護(hù)申請(qǐng)。這樣的監(jiān)管思路，既有益于鼓勵(lì)新進(jìn)入者進(jìn)行持續(xù)不斷的藥物與技術(shù)的迭代更新，也有益于保護(hù)藥企現(xiàn)有研發(fā)成果。

在熱門靶點(diǎn)扎堆、新靶點(diǎn)各家步步緊跟的“內(nèi)卷”態(tài)勢(shì)下，在“反內(nèi)卷”時(shí)興熱詞的當(dāng)下，企圖建立“特許經(jīng)營”、“壟斷霸屏”等反內(nèi)卷策略，顯然是不適合新藥研發(fā)領(lǐng)域的。大藥企雖然有強(qiáng)大的銷售網(wǎng)絡(luò)、品牌效益與渠道成熟的優(yōu)勢(shì)，但是藥物的使用，從來都是先看“臨床效果”，一旦有ORR、OS、PFS等“硬性指標(biāo)”遠(yuǎn)超現(xiàn)有藥物的新藥研發(fā)成功，臨床使用中從患者獲益角度考慮，必然優(yōu)先選擇更好的新藥。

從這個(gè)角度看，就新藥研發(fā)行業(yè)，成功創(chuàng)新的模式可以是分散的、“分布式”的，而未必一定是“集中式”的。同時(shí)也可推演出：“反內(nèi)卷”的出口，在新藥研發(fā)領(lǐng)域，從來都是技術(shù)迭代與更新。

聚焦到具體ADC領(lǐng)域，不少藥企已經(jīng)開始研發(fā)“下一代ADC”：

雙抗ADC、聯(lián)用（與 PD-(L) 1 抑制劑、CTLA-4 抗體或放療聯(lián)用）的機(jī)制與路徑顯性，已經(jīng)成為許多ADC藥物研發(fā)企業(yè)的第二梯隊(duì)管線“標(biāo)配”。而更底層的技術(shù)更新，比如偶聯(lián)技術(shù)的迭代（定點(diǎn)偶聯(lián)：半胱氨酸定點(diǎn)修飾、酶促偶聯(lián)、糖基定點(diǎn)偶聯(lián)）、不同的連接子嘗試、新的細(xì)胞毒素分子、更均勻的藥物-抗體比（DAR），也是不少藥企在各大學(xué)術(shù)會(huì)議上介紹己方差異性的亮點(diǎn) —— 而這些亮點(diǎn)，最終都要落實(shí)到“臨床結(jié)果”來驗(yàn)證。

圖：ADC荷載機(jī)制拓展（不同細(xì)胞毒、連接子以及偶聯(lián)方式的創(chuàng)新）

* AA：氨基酸；SoC：標(biāo)準(zhǔn)治療。

（Patrick Flynn，Smruthi Suryaprakash，Dan Grossman，et al. ，“The antibody-drug conjugate landscape”，Nature Reviews Drug Discovery，vol. 23,8 (2024): 577-578.）

不依賴于內(nèi)源性酶介導(dǎo)的切割以釋放有效荷載，也是研發(fā)前沿?zé)狳c(diǎn)。利用腫瘤微環(huán)境（如低 pH、高 GSH）條件激活A(yù)DC、連接子發(fā)生斷裂以釋放毒素，這種新型機(jī)制的難點(diǎn)在于，平衡有效性與毒性：ADC藥物通過血液循環(huán)組織在全身游走時(shí)，必須保證體內(nèi)的其他器官或組織環(huán)境的pH值等指標(biāo)不與設(shè)計(jì)的目標(biāo)腫瘤環(huán)境pH值相重疊。這就帶來較大的潛在風(fēng)險(xiǎn)，畢竟患者的內(nèi)環(huán)境是各有特異性的。

而TagWork的臨床前抗體藥物偶聯(lián)物TGW101采用外源性化學(xué)激活劑來誘導(dǎo)有效載荷釋放，或許也為我們提供了另一種思路。

將蛋白水解靶向嵌合體（PROTACs）整合到ADC結(jié)構(gòu)中，形成PROTAC-ADC復(fù)合體，PDC、RDC等新型偶聯(lián)技術(shù)等等都是積極探索的方向。

展望

中國的生物制藥行業(yè)已迅速崛起，在全球藥物許可領(lǐng)域占據(jù)突出地位。中國相關(guān)交易的數(shù)量從2015年的55筆激增至2024年的213筆，同期交易總價(jià)值從31億美元飆升至571億美元，顯著超越了全球市場(chǎng)的增長速度。

具體到ADC領(lǐng)域，源自中國的交易在2024年增長到100億美元，過去十年中，有19筆來自中國的ADC交易價(jià)值超過10億美元。

（關(guān)注公眾號(hào)，回復(fù)“ADC藥物”，免費(fèi)獲取國內(nèi)臨床在研ADC管線匯總及相關(guān)BD交易情況）

ADC藥物目前大部分獲批適應(yīng)癥為末線治療（經(jīng)化療/靶向治療/免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療無效或復(fù)發(fā)的患者）。ADC藥物向“一線”延伸的臨床試驗(yàn)，既是藥物設(shè)計(jì)、研發(fā)技術(shù)能力的成果驗(yàn)證，也是擴(kuò)大適用患者基數(shù)的重要途徑。

ESMO 2025年會(huì)（歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(huì)）證實(shí)了ADC藥物從 “后線治療” 向 “一線” 延伸的潛力：TROPION-Breast02（datopotamab deruxtecan/ Datroway，Dato-DXd，阿斯利康 /第一三共）III期首次證實(shí)：TROP2-ADC用于未經(jīng)系統(tǒng)治療且不適合免疫療法的晚期TNBC，可將死亡風(fēng)險(xiǎn)顯著降低，OS、PFS雙重獲益，為該類患者提供去化療新選擇。

ASCENT-03（sacituzumab govitecan/Trodelvy，吉利德/Immunomedics）III期亦同步達(dá)到PFS與OS主要終點(diǎn)，再次驗(yàn)證TROP2靶點(diǎn)在TNBC一線的價(jià)值。

一旦“一線”治療成為ADC藥物的臨床設(shè)計(jì)與上市申請(qǐng)主流，ADC藥物或許將紛紛站上全球銷售TOP10榜單：ADC藥物與Car-T等細(xì)胞治療相比，ADC藥物屬于標(biāo)準(zhǔn)化生產(chǎn)，無需繁瑣地進(jìn)行抽血——提取細(xì)胞——細(xì)胞改造——回輸?shù)膫€(gè)性化生產(chǎn)，而ADC藥物的臨床效果已經(jīng)足夠驚艷。

-04-

結(jié)語

生物醫(yī)藥研發(fā)，是硬得不能再硬的科技：再fancy的藥物設(shè)計(jì)理念、再超強(qiáng)的團(tuán)隊(duì)、份量再重的大咖站臺(tái)，都只能最后屈服于臨床結(jié)果。

這也是為何“臨床數(shù)據(jù)審核”是一項(xiàng)極其專業(yè)又重要的監(jiān)管工作：藥企作為下場(chǎng)選手，永遠(yuǎn)有搶跑的動(dòng)機(jī)。篡改試驗(yàn)數(shù)據(jù)，隱瞞副作用，這些行為在美國及國內(nèi)，都發(fā)生過。交通、食品安全、藥品監(jiān)管與審核，這三個(gè)行業(yè)都是強(qiáng)監(jiān)管行業(yè)。這三個(gè)行業(yè)都有一個(gè)共同點(diǎn)：一旦發(fā)生事故，后果就極其嚴(yán)重：車禍人亡、毒奶粉、假藥（安全無效的假藥，延誤治療；而有害有毒藥品則直接加劇了患者的病情）。而藥品監(jiān)管，是這三個(gè)強(qiáng)監(jiān)管行業(yè)中專業(yè)性最強(qiáng)、對(duì)監(jiān)管人員的專業(yè)要求最高的一個(gè)行業(yè)。

可以說，藥品監(jiān)管，肩負(fù)著守護(hù)國民健康的巨大使命。如果硬科技讓步于人情、大咖的咖位，讓步于“網(wǎng)絡(luò)情緒”，則硬科技不硬，藥品研發(fā)行業(yè)也將無存，民眾的健康從長遠(yuǎn)來看也將“失守”。

所有理性且負(fù)責(zé)的監(jiān)管與藥企，都懂得“行以致遠(yuǎn)”的道理。

比如，2025年6月，第一三共的Datroway拓展非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）適應(yīng)癥，取得了階段性的成功，獲美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）加速（附條件）批準(zhǔn)，用于治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性、表皮生長因子受體（EGFR）突變的非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者。該加速批準(zhǔn)的決定，是基于其良好的臨床數(shù)據(jù)。根據(jù)公布的臨床數(shù)據(jù)顯示：根據(jù)針對(duì)EGFR突變晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌患者的單臂、開放標(biāo)簽研究ROPION-Lung05以及TROPION-Lung01 III期臨床試驗(yàn)中的支持性數(shù)據(jù)，在使用Datroway治療的114名患者中客觀緩解率達(dá)到45%，完全緩解率為4.4%，部分緩解率為40%，中位緩解持續(xù)時(shí)間達(dá)到6.5個(gè)月，顯示出Datroway在后線治療中的臨床價(jià)值。

而吉利德的Trodelvy新適應(yīng)癥拓展受挫。2024年1月，吉利德宣布其在預(yù)處理NSCLC中的EVOKE-01試驗(yàn)未能在其主要終點(diǎn)OS和PFS上取得成功。這項(xiàng)試驗(yàn)是Trodelvy在NSCLC領(lǐng)域的關(guān)鍵研究，導(dǎo)致了吉利德在4月對(duì)Trodelvy的資產(chǎn)價(jià)值進(jìn)行了24億美元的減值。2024年5月Trodelvy的另一項(xiàng)三期臨床試驗(yàn)失利：彼時(shí)，吉利德宣布Trodelvy在局部晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌的三期確證性TROPiCS-04研究未達(dá)主要終點(diǎn)。

沒有永遠(yuǎn)的藥王。即使強(qiáng)如修美樂——從2012年至2020年持續(xù)霸榜、占據(jù)全球銷售額TOP1，也走向了2023年跌至第四，2024年跌出TOP10的結(jié)局。

這與修美樂的核心專利到期有關(guān)。2016年，修美樂在美國市場(chǎng)的核心專利其實(shí)已經(jīng)到期，安進(jìn)當(dāng)時(shí)就推出了阿達(dá)木單抗生物類似藥。但艾伯維通過向安進(jìn)、默沙東、輝瑞和諾華等生物類似藥研發(fā)企業(yè)提起訴訟的方式，將阿達(dá)木單抗類似藥在美國上市銷售推遲到了2023年。

2017、2018年，修美樂在中國、歐洲的專利分別到期。在這些市場(chǎng)上，阿達(dá)木單抗生物類似藥早就上市。因此從2018年開始，修美樂全球銷售額就陷入了個(gè)位數(shù)的增長。

即使沒有20年專利保護(hù)期限，新的治療手段、新的藥物分子帶來更佳的臨床效果、更少的副作用，一樣可以迭代、覆蓋原有藥物。從2010年至2024年，全球藥物銷售額前十榜單的演變反映了制藥行業(yè)的重大轉(zhuǎn)型：早期以他汀類等心血管小分子藥為主導(dǎo)，隨后逐漸被生物靶向藥取代。

ADC藥物作為賽場(chǎng)新星，通過優(yōu)異的臨床“考試成績”，獲得了下一代浪潮的“入場(chǎng)券”，但是，未來（或許在當(dāng)時(shí)當(dāng)下就已經(jīng)）有新的治療手段在萌發(fā)，準(zhǔn)備在更遠(yuǎn)的未來替代ADC藥物、成為賽場(chǎng)的主角。

每一波浪潮，都伴隨著對(duì)原有療法的突破、療效更佳、安全窗可適，也伴隨著競(jìng)爭(zhēng)、追趕、失敗與淘汰。

幾乎每一家有追求的藥物研發(fā)企業(yè)，都會(huì)不約而同地想押中下一波浪潮——而且是以提前競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手幾個(gè)身位的姿態(tài)?；蛟S，持續(xù)迭代，保持進(jìn)化，是每家藥企始終的功課。

加入讀者群歡迎添加：

吳妮：nora4409