從“對(duì)癥支持治療”向“病因干預(yù)”的轉(zhuǎn)變。

撰文丨大眼怪

近日，安進(jìn)宣布，美國(guó)FDA已批準(zhǔn)伊奈利珠單抗（Inebilizumab）用于治療抗乙酰膽堿受體（AChR）抗體和抗肌肉特異性酪氨酸激酶（MuSK）抗體陽(yáng)性的成人全身型重癥肌無(wú)力（gMG）。該藥物是目前首款且唯一獲批覆蓋上述兩種抗體陽(yáng)性gMG人群的CD19靶向B細(xì)胞療法。

此次獲批標(biāo)志著，繼FcRn拮抗劑之后，gMG治療領(lǐng)域再添一款具有全新作用機(jī)制的靶向生物制劑，為疾病治療格局注入新的活力，也為臨床提供了更多個(gè)體化治療選擇。

靶向生物制劑多點(diǎn)突破

重癥肌無(wú)力（MG）是一種罕見(jiàn)且致殘性的慢性自身免疫性神經(jīng)肌肉疾病，因突觸后膜上乙酰膽堿受體（AChR）、肌肉特異性酪氨酸激酶（MuSK）等相關(guān)蛋白的自身抗體異常激活，導(dǎo)致神經(jīng)肌肉信號(hào)傳遞受阻，進(jìn)而引發(fā)進(jìn)行性肌肉無(wú)力與功能衰退。

MG的傳統(tǒng)治療以膽堿酯酶抑制劑、糖皮質(zhì)激素及其他免疫抑制劑為主，這類(lèi)藥物能使80%以上患者的臨床癥狀得到緩解或改善，且治療成本較低，但療效穩(wěn)定性與安全性仍無(wú)法滿足不同亞型、不同病情患者的個(gè)體化臨床需求。

近年來(lái)，針對(duì)gMG的靶向生物制劑持續(xù)涌現(xiàn)，補(bǔ)體抑制劑、FcRn拮抗劑等代表性藥物實(shí)現(xiàn)治療機(jī)制突破，尤其為傳統(tǒng)免疫治療無(wú)效或復(fù)發(fā)的難治性患者帶來(lái)新希望

• 補(bǔ)體抑制劑：從首款獲批到差異化優(yōu)化

補(bǔ)體抑制劑是gMG靶向治療的重要突破方向，以C5抑制劑為核心代表。2017年，阿斯利康的依庫(kù)珠單抗（Eculizumab）獲美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于抗AChR抗體陽(yáng)性gMG，成為全球首個(gè)補(bǔ)體C5抑制劑，通過(guò)抑制補(bǔ)體級(jí)聯(lián)反應(yīng)中的關(guān)鍵蛋白C5，開(kāi)辟了gMG靶向治療的全新路徑。2024年全球銷(xiāo)售額達(dá)25.88億美元。

為了延長(zhǎng)給藥周期，阿斯利康開(kāi)發(fā)了下一代C5抑制劑瑞利珠單抗（Ravulizumab）。該藥物于2022年4月獲FDA批準(zhǔn)用于治療抗AChR抗體陽(yáng)性的gMG患者，將給藥周期延長(zhǎng)至每8周一次，顯著減輕患者的治療負(fù)擔(dān)與用藥頻率。瑞利珠單抗已經(jīng)獲得FDA批準(zhǔn)治療多種自身免疫性疾病，除了重癥肌無(wú)力，還包括陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿、非典型溶血性尿毒癥綜合征、視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病等等。瑞利珠單抗2024年銷(xiāo)售額反超依庫(kù)珠單抗，達(dá)39.24億美元，同比增加32%。

優(yōu)時(shí)比制藥走差異化路線，研發(fā)出能夠皮下給藥的C5環(huán)狀多肽澤勒普肽（Zilucoplan），于2023年10月獲FDA批準(zhǔn)上市，通過(guò)給藥方式革新提升患者用藥便捷性，進(jìn)一步豐富補(bǔ)體抑制劑治療選擇。

• FcRn拮抗劑：覆蓋人群擴(kuò)容，給藥方式升級(jí)

新生兒Fc受體（FcRn）在防止IgG抗體降解中起關(guān)鍵作用，抑制FcRn可加速致病性IgG（如AChR、MuSK抗體）的清除，成為gMG治療的另一核心靶點(diǎn)。

2021年12月，Argenx公司的艾加莫德（Agarolimod）獲批，成為全球首個(gè)獲批上市的FcRn單抗，用于抗AChR抗體陽(yáng)性gMG成人患者的治療。作為Argenx的核心產(chǎn)品，自上市以來(lái)，艾加莫德全球銷(xiāo)售額快速增長(zhǎng)，2024年全球銷(xiāo)售額達(dá)21.86億美元（同比增加83.7%）。得益于艾加莫德的市場(chǎng)表現(xiàn)，Argenx公司的市值從2017年上市之初的10億美元飆升至現(xiàn)在的500億美元。

優(yōu)時(shí)比的羅澤利昔珠單抗（Rozanolixizumab）在2023年6月獲FDA批準(zhǔn)上市，是全球首個(gè)同時(shí)覆蓋抗AChR抗體陽(yáng)性和抗MuSK抗體陽(yáng)性gMG的FcRn拮抗劑。憑借雙亞型的覆蓋，該藥物的銷(xiāo)售額從2023年的1900萬(wàn)歐元躍升至2024年的2.02億歐元，成為優(yōu)時(shí)比在自身免疫領(lǐng)域的重要增長(zhǎng)點(diǎn)。

2025年4月30日，強(qiáng)生開(kāi)發(fā)的FcRn阻斷劑尼卡利單抗（Nipocalimab）首次獲FDA批準(zhǔn)，用于治療自身抗體陽(yáng)性（抗AChR陽(yáng)性，抗MuSK陽(yáng)性，抗LRP4陽(yáng)性）的12歲及以上青少年和成人gMG患者。關(guān)鍵性臨床III期VIVACITY-MG3研究的結(jié)果顯示，尼卡利單抗組MG-ADL評(píng)分改善了4.70分，顯著高于安慰劑組的3.25分改善(p=0.002)。

尼卡利單抗是一種FcRn阻斷劑。它可通過(guò)特異性結(jié)合FcRn，阻斷其與IgG抗體的結(jié)合，減少I(mǎi)gG抗體的回收和循環(huán)，從根本上降低血液中自身抗體水平。相比之前上市的FcRn靶向藥物，強(qiáng)生的尼卡利單抗還覆蓋了抗LRP4抗體陽(yáng)性（占重癥肌無(wú)力人群的1%—5%）的患者，擴(kuò)大了潛在受益人群。

另外，從給藥便捷性上看，強(qiáng)生的尼卡利單抗直接獲批為皮下注射劑型，可在30—90秒內(nèi)完成給藥，相比靜脈輸注大幅提升便捷性和依從性。

• 其他靶向藥物：雙靶機(jī)制與CD19靶向補(bǔ)齊短板

2025年5月，榮昌生物的泰它西普獲國(guó)家藥監(jiān)局批準(zhǔn)，與常規(guī)治療藥物聯(lián)合用于治療抗AChR抗體陽(yáng)性的成人gMG患者，成為全球首個(gè)上市治療重癥肌無(wú)力的BLyS/APRIL雙靶生物藥。泰它西普由人跨膜激活劑及鈣調(diào)親環(huán)素配體相互作用因子受體的胞外域以及人免疫球蛋白G（IgG）的可結(jié)晶片段域構(gòu)成，可同時(shí)靶向B細(xì)胞激活因子和增殖誘導(dǎo)配體，從源頭減少致病性抗體生成。III期研究顯示，治療24周后，泰它西普組98.1%的患者M(jìn)G-ADL評(píng)分改善≥3分（安慰劑組僅12.0%），且評(píng)分較基線降低5.74分（安慰劑組降低0.91分），療效優(yōu)勢(shì)顯著。

此次獲批的安進(jìn)伊奈利珠單抗，作為首款且唯一覆蓋抗AChR和抗MuSK抗體陽(yáng)性gMG人群的CD19靶向B細(xì)胞療法，進(jìn)一步完善了gMG靶向治療體系。截至目前，全球gMG治療領(lǐng)域已獲批3款C5抑制劑、3款FcRn拮抗劑、1款BLyS/APRIL雙靶藥物及1款CD19靶向療法，生物藥治療矩陣日趨完善。

國(guó)產(chǎn)力量加速突圍

根據(jù)弗若斯特沙利文報(bào)告，全球重癥肌無(wú)力患者約120萬(wàn)人，其中中國(guó)患者約22萬(wàn)人，存在未滿足的臨床需求。從市場(chǎng)規(guī)?？?，全球MG治療藥物市場(chǎng)預(yù)計(jì)從2020年的12.6億美元增至2025年的30.48億美元；中國(guó)市場(chǎng)增速更為顯著，同期從0.46億美元增至2.5億美元，成為全球關(guān)鍵市場(chǎng)之一。

國(guó)產(chǎn)企業(yè)通過(guò)引進(jìn)、自研雙路徑發(fā)力。再鼎醫(yī)藥從Argenx引進(jìn)的艾加莫德是國(guó)內(nèi)首個(gè)獲批的FcRn拮抗劑，目前靜脈注射劑型和皮下制劑均在國(guó)內(nèi)上市。自2024年1月納入國(guó)家醫(yī)保目錄以來(lái)，艾加莫德的市場(chǎng)覆蓋范圍與市場(chǎng)滲透率顯著提升，帶動(dòng)銷(xiāo)售規(guī)?？焖僭鲩L(zhǎng)。2024年全年銷(xiāo)售額達(dá)9360萬(wàn)美元，同比增幅高達(dá)835%。

同時(shí)，進(jìn)口藥物也加速中國(guó)市場(chǎng)布局。阿斯利康的依庫(kù)珠單抗于2023年6月在國(guó)內(nèi)獲批，成為首個(gè)用于治療抗AChR抗體陽(yáng)性難治性gMG的補(bǔ)體抑制劑。其下一代產(chǎn)品瑞利珠單抗于2025年4月獲NMPA批準(zhǔn)，與常規(guī)治療藥物聯(lián)合用于治療抗AChR抗體陽(yáng)性成人gMG患者。臨床III期CHAMPION-MG研究結(jié)果顯示，瑞利珠單抗對(duì)重癥肌無(wú)力癥狀?具有臨床意義的改善?可維持長(zhǎng)達(dá)164周?。

優(yōu)時(shí)比的羅澤利昔珠單抗于2025年3月31日在國(guó)內(nèi)獲批，是中國(guó)目前唯一覆蓋AChR與MuSK雙抗體陽(yáng)性gMG的FcRn拮抗劑。臨床數(shù)據(jù)顯示，治療第一周總IgG降低50%，第6周MG-ADL評(píng)分顯著改善（較基線降3.4分，72%患者改善≥2分）。其皮下注射便捷性突出（50kg患者僅需約6分鐘）。

在研藥物管線方面，國(guó)產(chǎn)與進(jìn)口藥物齊頭并進(jìn)。強(qiáng)生的尼卡利單抗注射液于2025年4月23日獲CDE受理，治療自身抗體陽(yáng)性gMG成人及青少年患者。2025年5月，國(guó)家藥監(jiān)局批準(zhǔn)強(qiáng)生尼卡利單抗注射液開(kāi)展跨境分段生產(chǎn)試點(diǎn)，其原液境內(nèi)生產(chǎn)、制劑和包裝境外生產(chǎn)，成為首個(gè)獲批原液境內(nèi)分段生產(chǎn)試點(diǎn)的進(jìn)口生物制品，將加速其在華上市進(jìn)程。

巴托利單抗是和鉑醫(yī)藥引進(jìn)自Immunovant公司的一款FcRn抑制劑，2024年7月和鉑醫(yī)藥已向國(guó)家藥監(jiān)局重新遞交其治療gMG的上市申請(qǐng)。上海交聯(lián)藥物的B007注射液是一款抗CD20單克隆抗體，處于gMG治療的II/III期臨床階段。萬(wàn)邦德制藥的石杉?jí)A甲新型口服溶液WP107，專為吞咽困難患者及兒童設(shè)計(jì)，已獲FDA孤兒藥認(rèn)定，2025年4月國(guó)內(nèi)臨床試驗(yàn)申請(qǐng)獲受理，有望提升特定人群用藥依從性。

CAR-T療法：gMG治愈希望還是免疫豪賭？

B細(xì)胞免疫耐受失衡是系統(tǒng)性紅斑狼瘡、重癥肌無(wú)力等多種自身免疫性疾病的核心發(fā)病機(jī)制之一?；诖?，B細(xì)胞耗竭療法（BCDT）通過(guò)靶向CD20、CD19等B細(xì)胞表面抗原清除致病性B細(xì)胞，成為重要治療策略。相較于傳統(tǒng)B細(xì)胞靶向單抗，T細(xì)胞銜接雙抗（TCE）及CAR-T細(xì)胞療法因能更深度、持久地清除B細(xì)胞，成為該領(lǐng)域前沿方向。

國(guó)際上，CAR-T療法在gMG治療中的探索已取得階段性進(jìn)展。Descartes-08是Cartesian Therapeutics開(kāi)發(fā)的一款靶向B細(xì)胞成熟抗原（BCMA）的在研CAR-T細(xì)胞療法。2025年4月，Cartesian Therapeutics在2025年美國(guó)神經(jīng)病學(xué)學(xué)會(huì)（AAN）年會(huì)上公布了其治療全身型重癥肌無(wú)力的IIb期MG-001研究數(shù)據(jù)：在12例可評(píng)估患者中，33%患者在治療后6個(gè)月達(dá)到最小癥狀表達(dá)（MSE）標(biāo)準(zhǔn)，并維持至12個(gè)月；83%患者維持臨床意義應(yīng)答（MG-ADL評(píng)分持續(xù)降低≥2分）達(dá)12個(gè)月。在7例未接受過(guò)標(biāo)準(zhǔn)生物制劑治療的患者中，近60%達(dá)到并維持MSE狀態(tài)。

若順利上市，Descartes-08將成為全球首個(gè)用于MG的CAR-T療法，也有望開(kāi)辟自免領(lǐng)域CAR-T治療的新賽道。

Kyverna公司開(kāi)發(fā)的KYV-101是一款自體CD19靶向CAR-T療法，獲FDA授予再生醫(yī)學(xué)先進(jìn)療法認(rèn)定，用于治療僵人綜合征及重癥肌無(wú)力。臨床數(shù)據(jù)顯示，部分接受KYV-101治療的gMG患者在1年后臨床癥狀完全消失。目前，Kyverna正籌備啟動(dòng)III期臨床試驗(yàn)，進(jìn)一步驗(yàn)證其在gMG中的療效與安全性。

國(guó)內(nèi)

圍繞gMG布局的CAR-T療法，圖片來(lái)源：開(kāi)源證券

國(guó)內(nèi)企業(yè)也加速布局CAR-T治療gMG。

馴鹿生物/信達(dá)生物合作開(kāi)發(fā)的BCMA CAR-T伊基奧侖賽針對(duì)重癥肌無(wú)力適應(yīng)癥已進(jìn)入I期臨床。2024年發(fā)表的研究數(shù)據(jù)顯示，2例難治性gMG患者接受伊基奧侖賽治療后，臨床癥狀持續(xù)改善超18個(gè)月，MG-ADL評(píng)分自回輸后3個(gè)月起持續(xù)下降，展現(xiàn)出良好耐受性與持久療效。

石藥集團(tuán)的mRNA-LNP CAR-T療法SYS6020注射液，2024年10月獲CDE臨床試驗(yàn)?zāi)驹S可用于治療難治性gMG，是石藥布局的首個(gè)細(xì)胞治療產(chǎn)品。

傳奇生物自主研發(fā)的LCAR-AIO為三特異性單域抗體CAR-T，靶向CD19、CD20、CD22，處于治療gMG的I期研究階段。

盡管CAR-T與TCE雙抗在深度清除B細(xì)胞方面展現(xiàn)出潛力，但是目前其治療自身免疫病仍處于早期階段，安全性管理、療效持久性及規(guī)?；瘧?yīng)用等關(guān)鍵問(wèn)題，仍需通過(guò)大樣本量的臨床試驗(yàn)持續(xù)驗(yàn)證，其究竟是gMG患者的治愈希望，還是高風(fēng)險(xiǎn)的免疫豪賭，尚待時(shí)間給出答案。

結(jié)語(yǔ)

從補(bǔ)體抑制劑、FcRn靶向藥到BLyS/APRIL雙靶生物藥以及新型B細(xì)胞靶向藥物的陸續(xù)獲批，gMG治療正加速?gòu)摹皩?duì)癥支持治療”向“病因干預(yù)”的范式轉(zhuǎn)變。未來(lái)，隨著CAR-T細(xì)胞療法等更多機(jī)制新穎的療法完成臨床驗(yàn)證，gMG治療將進(jìn)一步向高效化、安全化、便捷化演進(jìn)，為患者帶來(lái)更具突破性的治療選擇。

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