撰文|陳媛媛

審閱|儲(chǔ)丹丹

在阿爾茨海默病中， tau 蛋白的 “ 朊病毒樣 ” 傳播是病理進(jìn)展的核心環(huán)節(jié)。因此，識(shí)別介導(dǎo)該過程的受體，對(duì)于揭示病理擴(kuò)散機(jī)制及開發(fā)阻斷療法至關(guān)重要。目前已知的 tau 受體包括低密度脂蛋白受體相關(guān)蛋白 1 （ LRP1 ） 和硫酸乙酰肝素蛋白聚糖 （ HSPG ） 等， 并 已有相關(guān)療法正在探索 中 。

神經(jīng)節(jié)苷脂是一類末端富含唾液酸的鞘糖脂， 廣泛 分布于 動(dòng)物 細(xì)胞膜 表面 ，在中樞神經(jīng)系統(tǒng) 中含量 尤為豐富。 其中 雙 唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂 GD1a 已被證實(shí)可通過其唾液酸結(jié)構(gòu)，介導(dǎo)多種蛋白質(zhì) 、 細(xì)菌和病毒 的內(nèi)吞。這自然地引出一個(gè)關(guān)鍵的科學(xué)問題： GD1a 是否同樣參與介導(dǎo) tau 蛋白 內(nèi)吞 呢 ？

近日，南通大學(xué)神經(jīng)再生重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室儲(chǔ)丹丹/ 藥學(xué)院吳鋒團(tuán)隊(duì)在Molecular Psychiatry上發(fā)表了題為Ganglioside sialylation modulates tau internalization and pathology spread的文章， 提出：(1)神經(jīng)節(jié)苷脂GD1a通過其唾液酸結(jié)構(gòu)與tau蛋白聚集體結(jié)合，進(jìn)而促進(jìn)LRP1介導(dǎo)的tau蛋白內(nèi)吞過程；(2)過表達(dá)唾液酸酶或外源性給予單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂GM1，以降低GD1a/GM1比例，可有效抑制細(xì)胞對(duì)tau聚集體的攝取，阻斷tau病理的產(chǎn)生和傳播，改善阿爾茨海默病模型小鼠的認(rèn)知。

關(guān)鍵發(fā)現(xiàn)一：唾液酸酶——調(diào)控“GD1a/GM1天平”的核心酶

研究人員首先發(fā)現(xiàn)，一種名為 Neu3 的 唾液酸酶 能夠高效地將 GD1a 轉(zhuǎn)化為 GM1 。在細(xì)胞實(shí)驗(yàn)中 , 過表達(dá) Neu3 能顯著降低 GD1a/GM1 比值，有效抑制 tau 聚集體的攝取，阻礙 AD 病理性 tau 蛋白（ AD P-tau ） 誘導(dǎo) 的 tau 蛋白聚集。敲低 Neu3 則會(huì)提高 GD1a/GM1 比值， 促進(jìn) tau 聚集體攝取， 從而加劇 tau 蛋白的聚集。更有力的證據(jù)來自 AD 模型小鼠體內(nèi)實(shí)驗(yàn)。向小鼠海馬體注射表達(dá) Neu3 的病毒，不僅能提升腦內(nèi)的 GM1 水平、降低 GD1a/GM1 比值，還能顯著緩解 AD P-tau 誘導(dǎo)的 tau 病理 傳播 ，并改善小鼠的空間記憶缺陷。這證明，通過 Neu3 調(diào)控 GD1a/GM1 天平，能在 體內(nèi) 對(duì)抗 tau 病理。

關(guān)鍵發(fā)現(xiàn)二：GM1與GD1a的“正邪對(duì)立”

為了直接驗(yàn)證兩種神經(jīng)節(jié)苷脂的功能，研究進(jìn)行了“加減法”實(shí)驗(yàn) 。 在細(xì)胞和小鼠中補(bǔ)充 GM1 ，模擬了 Neu3 的效應(yīng)——降低 GD1a/GM1 比值，抑制 tau 蛋白 的 攝取和 聚集，并改善了 AD P-tau 注射小鼠的識(shí)別記憶。 相反的 ， 補(bǔ)充 GD1a 則 提高 GD1a/GM1 比值，促進(jìn) tau 蛋白聚集，并且顯著增強(qiáng)細(xì)胞對(duì) tau 聚集體的攝取。這表明， GM1 是 tau 病理的“抑制劑”，而 GD1a 則是“促進(jìn)劑”，兩者的平衡決定了 tau 蛋白的命運(yùn)。

關(guān)鍵發(fā)現(xiàn)三：GD1a為何是“危險(xiǎn)分子”？——雙唾液酸介導(dǎo)的tau蛋白高效募集及LRP1協(xié)同內(nèi)吞機(jī)制

研究進(jìn)一步 闡明了 GD1a 促進(jìn) tau 蛋白 病理 傳播的分子 機(jī)制 ：與 GM1 相比， GD1a 對(duì)聚集 態(tài)的 tau 蛋白纖維 顯示 出 更 強(qiáng)的結(jié)合親和力， 其 唾液酸結(jié)構(gòu) 就像一個(gè)“強(qiáng)力磁鐵”， 高效 地 將 tau 聚集體 錨定于細(xì)胞膜表面 。 該過程 可能 促進(jìn) tau 聚集體 在 膜 受體 LRP1 周圍 的 局部富集 ，從而 協(xié)同增強(qiáng) LRP1 介導(dǎo)的 tau 蛋白 內(nèi)吞 效率 ， 體現(xiàn)出類似 “ 分子 集納器 ” 的 功能 。

科學(xué)啟示與未來展望 ：

該 研究結(jié)果 揭示了 糖脂在阿爾茨海默病發(fā)病機(jī)制中的重要 調(diào)控 作用， 構(gòu)建了一條清晰的 tau 病理調(diào)控通路： 唾液酸酶 → 降低 GD1a/GM1 比值 → 減少 GD1a 對(duì) tau 聚集體的結(jié)合與 LRP1 依賴性內(nèi)吞 → 抑制 tau 病理傳播與認(rèn)知損傷 ， 提示 靶向神經(jīng)節(jié)苷脂唾液 酸化 水平 的干預(yù)可能 成為治療阿爾茨海默病的潛在新策略。

https://www.nature.com/articles/s41380-025-03394-2

制版人：十一

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