卒中，又稱(chēng)“中風(fēng)”， 是全球和我國(guó)居民死亡和殘疾的主要病因之一。缺血性卒中，也叫腦梗死，約占所有卒中的60%～80%，是最常見(jiàn)的卒中類(lèi)型。盡管靜脈溶栓和動(dòng)脈取栓等再灌注療法已成為急性缺血性卒中的標(biāo)準(zhǔn)治療，顯著改善了患者神經(jīng)功能和生活質(zhì)量，但具有治療時(shí)間窗窄和增加出血轉(zhuǎn)化風(fēng)險(xiǎn)等局限性。許多患者即使血管成功再通，仍可能留下嚴(yán)重的后遺癥，約半數(shù)患者預(yù)后仍然不佳。因此，探尋能夠進(jìn)一步減輕腦組織損傷、延長(zhǎng)再灌注治療時(shí)間窗的腦保護(hù)新策略，是全球缺血性卒中研究領(lǐng)域的核心挑戰(zhàn)。

近日，吉林大學(xué)第一醫(yī)院卒中中心、神經(jīng)科學(xué)研究中心暢君雷教授聯(lián)合中國(guó)科學(xué)院深圳先進(jìn)技術(shù)研究院（簡(jiǎn)稱(chēng)“深圳先進(jìn)院”）馬寅仲副研究員、南方醫(yī)科大學(xué)附屬東莞醫(yī)院（東莞市人民醫(yī)院）石鑄主任醫(yī)師及南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院黃凱濱副主任醫(yī)師等研究團(tuán)隊(duì)，在心腦血管領(lǐng)域國(guó)際期刊European Heart Journal 發(fā)表了題為

Dickkopf

-related protein 2 impairs neurovascular

Wnt

signalling

and worsens stroke outcome

當(dāng)前，缺血性卒中的治療高度依賴(lài)于血管再通。然而，再灌注治療時(shí)間窗狹窄，且再灌注損傷與出血轉(zhuǎn)化等并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)限制了其療效。因此，探尋能夠改善神經(jīng)血管損傷的治療新靶點(diǎn)成為領(lǐng)域內(nèi)關(guān)鍵挑戰(zhàn)。經(jīng)典Wnt信號(hào)通路在維持血腦屏障完整性及神經(jīng)元存活中扮演重要角色。暢君雷教授前期首次揭示了內(nèi)皮經(jīng)典Wnt信號(hào)通路對(duì)腦缺血再灌注后血腦屏障損傷和出血轉(zhuǎn)化的關(guān)鍵調(diào)控作用（Nature Medicine 2017;23(4):450-460），并在此基礎(chǔ)上進(jìn)行了系列后續(xù)研究：證明經(jīng)典Wnt通路同時(shí)調(diào)控腦血管內(nèi)皮細(xì)胞的緊密連接和胞吞轉(zhuǎn)運(yùn)（Front Mol Neurosci 2022;15:895429）；發(fā)現(xiàn)腦缺血再灌注導(dǎo)致內(nèi)皮經(jīng)典和非經(jīng)典Wnt通路同時(shí)下調(diào)，激活經(jīng)典Wnt通路可同時(shí)恢復(fù)非經(jīng)典Wnt通路活性（CNS Neurosci & Ther 2021;27(9):1085-96）；與臨床專(zhuān)家合作發(fā)現(xiàn)GPR124和WNT7A基因突變與溶栓治療后出血轉(zhuǎn)化顯著相關(guān)，并開(kāi)發(fā)了可用于臨床篩查的基因檢測(cè)芯片（CNS Neurosci & Ther 2021;27(1):71-81）；發(fā)現(xiàn)常用抗躁狂藥物鋰劑對(duì)腦缺血再灌注引起的血腦屏障損傷的改善作用依賴(lài)于內(nèi)皮經(jīng)典Wnt通路（Neuropharmacology 2021;186:108474）。然而，腦缺血再灌注之后血管內(nèi)皮細(xì)胞經(jīng)典Wnt信號(hào)通路活性下調(diào)的機(jī)制仍不清楚，是否能夠找到可以靶向的核心調(diào)控因子是經(jīng)典Wnt信號(hào)通路靶向干預(yù)策略能否實(shí)現(xiàn)臨床轉(zhuǎn)化的關(guān)鍵問(wèn)題。DKK蛋白家族（DKK1-4）是經(jīng)典Wnt信號(hào)通路的內(nèi)源性拮抗劑，但其在卒中的作用尚未完全明晰。相較于已被廣泛研究的DKK1，DKK2因其與LRP6受體更高的親和力及獨(dú)特的結(jié)合特性，可能具有更強(qiáng)的信號(hào)抑制能力，但其在卒中中的病理功能未知。

研究方法與主要發(fā)現(xiàn)

本研究采用短時(shí)大腦中動(dòng)脈阻塞（tMCAO）小鼠模型，并前瞻性納入了34例接受血管內(nèi)取栓治療的大血管閉塞性卒中患者隊(duì)列（圖1）。

• 表達(dá)譜與臨床關(guān)聯(lián)分析：在tMCAO小鼠模型中，腦組織與血清中的DKK2在再灌注后迅速上調(diào)，且其表達(dá)時(shí)相顯著久于DKK1。免疫熒光與熒光原位雜交證實(shí)DKK2主要表達(dá)于缺血半暗帶的神經(jīng)元細(xì)胞。在臨床隊(duì)列中，患者血清DKK2水平在取栓前即顯著升高，并持續(xù)至術(shù)后72小時(shí)。值得注意的是，術(shù)后72小時(shí)高DKK2水平與更大的梗死體積、腦出血轉(zhuǎn)化及長(zhǎng)期預(yù)后不良顯著相關(guān)。

• 功能與機(jī)制實(shí)驗(yàn)：小鼠模型實(shí)驗(yàn)表明，系統(tǒng)性或神經(jīng)元特異性過(guò)表達(dá)DKK2顯著加劇了小鼠的腦梗死體積、神經(jīng)功能缺損評(píng)分、血腦屏障通透性及神經(jīng)元凋亡；相反，通過(guò)基因敲除或中和單克隆抗體抑制DKK2功能，則顯著改善了上述病理指標(biāo)，并提高了動(dòng)物生存率和認(rèn)知功能。機(jī)制研究表明，DKK2通過(guò)雙重作用加劇神經(jīng)血管單元的損傷：（1）直接神經(jīng)毒性：神經(jīng)元分泌的DKK2通過(guò)自分泌作用，抑制其自身的Wnt生存信號(hào)，直接導(dǎo)致神經(jīng)元凋亡；（2）破壞血腦屏障：DKK2以旁分泌方式作用于腦微血管內(nèi)皮細(xì)胞，抑制其Wnt信號(hào)，導(dǎo)致緊密連接蛋白Claudin-5下調(diào)、胞吞轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白Caveolin-1上調(diào)，血腦屏障通透性急劇增加，引發(fā)血管源性腦水腫和出血轉(zhuǎn)化。

• 上游調(diào)控機(jī)制探索：通過(guò)生物信息學(xué)分析與實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證，研究發(fā)現(xiàn)RXRα（視網(wǎng)膜X受體α）是調(diào)控神經(jīng)元DKK2轉(zhuǎn)錄的上游關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子。在體外氧糖剝奪/再灌注模型中，RXRα激動(dòng)劑LG100268增強(qiáng)而抑制劑Ro 41-5253阻斷了DKK2的上調(diào)。報(bào)告基因?qū)嶒?yàn)進(jìn)一步證實(shí)RXRα可直接結(jié)合并激活DKK2基因啟動(dòng)子。在tMCAO小鼠模型中，敲低缺血腦組織RXRα表達(dá)水平可下調(diào)DKK2表達(dá)，同時(shí)減少小鼠的腦梗死體積、神經(jīng)功能缺損評(píng)分和腦組織水腫。

圖1. DKK2促進(jìn)缺血性卒中后神經(jīng)血管損傷的作用機(jī)制示意圖。

研究意義與臨床轉(zhuǎn)化前景

本研究的發(fā)現(xiàn)具有多重意義：

• 機(jī)制創(chuàng)新：本研究首次揭示了“缺血應(yīng)激-RXRα激活-DKK2轉(zhuǎn)錄-Wnt信號(hào)抑制-神經(jīng)血管損傷”這一全新的信號(hào)軸，深化了對(duì)卒中后神經(jīng)血管級(jí)聯(lián)損傷機(jī)制的理解。

• 治療靶點(diǎn)：DKK2作為高溶解性、高擴(kuò)散能力的分泌蛋白，易于被抗體藥物中和。本研究證明，無(wú)論是全身靜脈還是腦組織局部給予DKK2中和抗體，均能產(chǎn)生顯著的神經(jīng)血管保護(hù)效應(yīng)，且不影響基礎(chǔ)生理狀態(tài)，提示其具有良好的靶向性和安全性。

• 預(yù)后標(biāo)志物：血清DKK2水平，特別是取栓后72小時(shí)的水平，與患者腦組織影像學(xué)損傷和臨床結(jié)局密切相關(guān)，展現(xiàn)出作為預(yù)測(cè)預(yù)后和并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)的潛在生物標(biāo)志物的價(jià)值。

結(jié)論與展望

該研究確立了DKK2是缺血性卒中一個(gè)至關(guān)重要的致病因子，并將其定位為一個(gè)兼具治療與診斷潛力的關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)，為靶向經(jīng)典Wnt信號(hào)通路的腦卒中干預(yù)策略的臨床轉(zhuǎn)化提供了堅(jiān)實(shí)的理論依據(jù)和清晰的技術(shù)路徑。針對(duì)DKK2的干預(yù)策略，尤其是靶向中和抗體，有望發(fā)展成為與再灌注療法聯(lián)用的神經(jīng)保護(hù)新方案，從而延長(zhǎng)其治療時(shí)間窗并減少其出血轉(zhuǎn)化并發(fā)癥。團(tuán)隊(duì)未來(lái)的研究方向包括在更大規(guī)模的多中心臨床隊(duì)列中驗(yàn)證血清DKK2的預(yù)后價(jià)值，并推進(jìn)靶向DKK2的干預(yù)策略走向臨床轉(zhuǎn)化。

本研究由暢君雷教授總體構(gòu)思和設(shè)計(jì)，并領(lǐng)導(dǎo)研究的實(shí)施及基礎(chǔ)與臨床數(shù)據(jù)的整合，馬寅仲副研究員團(tuán)隊(duì)負(fù)責(zé)動(dòng)物和細(xì)胞實(shí)驗(yàn)工作的實(shí)施和分析，石鑄主任醫(yī)師團(tuán)隊(duì)和黃凱濱副主任醫(yī)師則負(fù)責(zé)臨床樣本的收集與分析，為研究提供了關(guān)鍵的人體數(shù)據(jù)支持。南方醫(yī)科大學(xué)附屬東莞醫(yī)院石鑄、李金蕊、深圳先進(jìn)院醫(yī)藥所馮梓瑩、方程為論文共同第一作者；馬寅仲、暢君雷、石鑄、黃凱濱為論文共同通訊作者。吉林大學(xué)第一醫(yī)院的楊弋教授和郭珍妮教授、深圳先進(jìn)院的王楓研究員和劉晶晶博士也為本研究做出了重要貢獻(xiàn)。

原文鏈接：https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehaf959

課題組介紹：

暢君雷目前為吉林大學(xué)“唐敖慶學(xué)者”領(lǐng)軍教授，從事腦血管疾病的基礎(chǔ)與轉(zhuǎn)化研究工作，研究領(lǐng)域?yàn)槟X血管疾病的發(fā)病機(jī)制及干預(yù)策略開(kāi)發(fā)。課題組聚焦于“腦血管疾病如何發(fā)生和干預(yù)”這一重大科學(xué)問(wèn)題和臨床需求，綜合運(yùn)用生物學(xué)、藥理學(xué)、藥學(xué)、材料學(xué)、影像學(xué)等多學(xué)科交叉技術(shù)，從分子調(diào)控機(jī)制、生理病理功能和靶向干預(yù)策略三個(gè)方面，開(kāi)展了長(zhǎng)期系統(tǒng)的研究。課題組常年招收博士后、研究助理、博士生和碩士生等各級(jí)人才，具體信息詳見(jiàn)課題組網(wǎng)站：

https://www.x-mol.com/groups/chang_lab/positions/102573。

制版人：十一

參考文獻(xiàn)

1. Shi Z, Li J, Feng Z, et al. Dickkopf-related protein 2 impairs neurovascular Wnt signalling and worsens stroke outcome.European Heart Journal,26 December 2025. https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehaf959

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