卒中，又稱“中風”， 是全球和我國居民死亡和殘疾的主要病因之一。缺血性卒中，也叫腦梗死，約占所有卒中的60%～80%，是最常見的卒中類型。盡管靜脈溶栓和動脈取栓等再灌注療法已成為急性缺血性卒中的標準治療，顯著改善了患者神經(jīng)功能和生活質(zhì)量，但具有治療時間窗窄和增加出血轉(zhuǎn)化風險等局限性。許多患者即使血管成功再通，仍可能留下嚴重的后遺癥，約半數(shù)患者預后仍然不佳。因此，探尋能夠進一步減輕腦組織損傷、延長再灌注治療時間窗的腦保護新策略，是全球缺血性卒中研究領域的核心挑戰(zhàn)。

近日，吉林大學第一醫(yī)院卒中中心、神經(jīng)科學研究中心暢君雷教授聯(lián)合中國科學院深圳先進技術研究院（簡稱“深圳先進院”）馬寅仲副研究員、南方醫(yī)科大學附屬東莞醫(yī)院（東莞市人民醫(yī)院）石鑄主任醫(yī)師及南方醫(yī)科大學南方醫(yī)院黃凱濱副主任醫(yī)師等研究團隊，在心腦血管領域國際期刊European Heart Journal 發(fā)表了題為

Dickkopf

-related protein 2 impairs neurovascular

Wnt

signalling

and worsens stroke outcome

當前，缺血性卒中的治療高度依賴于血管再通。然而，再灌注治療時間窗狹窄，且再灌注損傷與出血轉(zhuǎn)化等并發(fā)癥風險限制了其療效。因此，探尋能夠改善神經(jīng)血管損傷的治療新靶點成為領域內(nèi)關鍵挑戰(zhàn)。經(jīng)典Wnt信號通路在維持血腦屏障完整性及神經(jīng)元存活中扮演重要角色。暢君雷教授前期首次揭示了內(nèi)皮經(jīng)典Wnt信號通路對腦缺血再灌注后血腦屏障損傷和出血轉(zhuǎn)化的關鍵調(diào)控作用（Nature Medicine 2017;23(4):450-460），并在此基礎上進行了系列后續(xù)研究：證明經(jīng)典Wnt通路同時調(diào)控腦血管內(nèi)皮細胞的緊密連接和胞吞轉(zhuǎn)運（Front Mol Neurosci 2022;15:895429）；發(fā)現(xiàn)腦缺血再灌注導致內(nèi)皮經(jīng)典和非經(jīng)典Wnt通路同時下調(diào)，激活經(jīng)典Wnt通路可同時恢復非經(jīng)典Wnt通路活性（CNS Neurosci & Ther 2021;27(9):1085-96）；與臨床專家合作發(fā)現(xiàn)GPR124和WNT7A基因突變與溶栓治療后出血轉(zhuǎn)化顯著相關，并開發(fā)了可用于臨床篩查的基因檢測芯片（CNS Neurosci & Ther 2021;27(1):71-81）；發(fā)現(xiàn)常用抗躁狂藥物鋰劑對腦缺血再灌注引起的血腦屏障損傷的改善作用依賴于內(nèi)皮經(jīng)典Wnt通路（Neuropharmacology 2021;186:108474）。然而，腦缺血再灌注之后血管內(nèi)皮細胞經(jīng)典Wnt信號通路活性下調(diào)的機制仍不清楚，是否能夠找到可以靶向的核心調(diào)控因子是經(jīng)典Wnt信號通路靶向干預策略能否實現(xiàn)臨床轉(zhuǎn)化的關鍵問題。DKK蛋白家族（DKK1-4）是經(jīng)典Wnt信號通路的內(nèi)源性拮抗劑，但其在卒中的作用尚未完全明晰。相較于已被廣泛研究的DKK1，DKK2因其與LRP6受體更高的親和力及獨特的結(jié)合特性，可能具有更強的信號抑制能力，但其在卒中中的病理功能未知。

研究方法與主要發(fā)現(xiàn)

本研究采用短時大腦中動脈阻塞（tMCAO）小鼠模型，并前瞻性納入了34例接受血管內(nèi)取栓治療的大血管閉塞性卒中患者隊列（圖1）。

• 表達譜與臨床關聯(lián)分析：在tMCAO小鼠模型中，腦組織與血清中的DKK2在再灌注后迅速上調(diào)，且其表達時相顯著久于DKK1。免疫熒光與熒光原位雜交證實DKK2主要表達于缺血半暗帶的神經(jīng)元細胞。在臨床隊列中，患者血清DKK2水平在取栓前即顯著升高，并持續(xù)至術后72小時。值得注意的是，術后72小時高DKK2水平與更大的梗死體積、腦出血轉(zhuǎn)化及長期預后不良顯著相關。

• 功能與機制實驗：小鼠模型實驗表明，系統(tǒng)性或神經(jīng)元特異性過表達DKK2顯著加劇了小鼠的腦梗死體積、神經(jīng)功能缺損評分、血腦屏障通透性及神經(jīng)元凋亡；相反，通過基因敲除或中和單克隆抗體抑制DKK2功能，則顯著改善了上述病理指標，并提高了動物生存率和認知功能。機制研究表明，DKK2通過雙重作用加劇神經(jīng)血管單元的損傷：（1）直接神經(jīng)毒性：神經(jīng)元分泌的DKK2通過自分泌作用，抑制其自身的Wnt生存信號，直接導致神經(jīng)元凋亡；（2）破壞血腦屏障：DKK2以旁分泌方式作用于腦微血管內(nèi)皮細胞，抑制其Wnt信號，導致緊密連接蛋白Claudin-5下調(diào)、胞吞轉(zhuǎn)運蛋白Caveolin-1上調(diào)，血腦屏障通透性急劇增加，引發(fā)血管源性腦水腫和出血轉(zhuǎn)化。

• 上游調(diào)控機制探索：通過生物信息學分析與實驗驗證，研究發(fā)現(xiàn)RXRα（視網(wǎng)膜X受體α）是調(diào)控神經(jīng)元DKK2轉(zhuǎn)錄的上游關鍵轉(zhuǎn)錄因子。在體外氧糖剝奪/再灌注模型中，RXRα激動劑LG100268增強而抑制劑Ro 41-5253阻斷了DKK2的上調(diào)。報告基因?qū)嶒炦M一步證實RXRα可直接結(jié)合并激活DKK2基因啟動子。在tMCAO小鼠模型中，敲低缺血腦組織RXRα表達水平可下調(diào)DKK2表達，同時減少小鼠的腦梗死體積、神經(jīng)功能缺損評分和腦組織水腫。

圖1. DKK2促進缺血性卒中后神經(jīng)血管損傷的作用機制示意圖。

研究意義與臨床轉(zhuǎn)化前景

本研究的發(fā)現(xiàn)具有多重意義：

• 機制創(chuàng)新：本研究首次揭示了“缺血應激-RXRα激活-DKK2轉(zhuǎn)錄-Wnt信號抑制-神經(jīng)血管損傷”這一全新的信號軸，深化了對卒中后神經(jīng)血管級聯(lián)損傷機制的理解。

• 治療靶點：DKK2作為高溶解性、高擴散能力的分泌蛋白，易于被抗體藥物中和。本研究證明，無論是全身靜脈還是腦組織局部給予DKK2中和抗體，均能產(chǎn)生顯著的神經(jīng)血管保護效應，且不影響基礎生理狀態(tài)，提示其具有良好的靶向性和安全性。

• 預后標志物：血清DKK2水平，特別是取栓后72小時的水平，與患者腦組織影像學損傷和臨床結(jié)局密切相關，展現(xiàn)出作為預測預后和并發(fā)癥風險的潛在生物標志物的價值。

結(jié)論與展望

該研究確立了DKK2是缺血性卒中一個至關重要的致病因子，并將其定位為一個兼具治療與診斷潛力的關鍵節(jié)點，為靶向經(jīng)典Wnt信號通路的腦卒中干預策略的臨床轉(zhuǎn)化提供了堅實的理論依據(jù)和清晰的技術路徑。針對DKK2的干預策略，尤其是靶向中和抗體，有望發(fā)展成為與再灌注療法聯(lián)用的神經(jīng)保護新方案，從而延長其治療時間窗并減少其出血轉(zhuǎn)化并發(fā)癥。團隊未來的研究方向包括在更大規(guī)模的多中心臨床隊列中驗證血清DKK2的預后價值，并推進靶向DKK2的干預策略走向臨床轉(zhuǎn)化。

本研究由暢君雷教授總體構思和設計，并領導研究的實施及基礎與臨床數(shù)據(jù)的整合，馬寅仲副研究員團隊負責動物和細胞實驗工作的實施和分析，石鑄主任醫(yī)師團隊和黃凱濱副主任醫(yī)師則負責臨床樣本的收集與分析，為研究提供了關鍵的人體數(shù)據(jù)支持。南方醫(yī)科大學附屬東莞醫(yī)院石鑄、李金蕊、深圳先進院醫(yī)藥所馮梓瑩、方程為論文共同第一作者；馬寅仲、暢君雷、石鑄、黃凱濱為論文共同通訊作者。吉林大學第一醫(yī)院的楊弋教授和郭珍妮教授、深圳先進院的王楓研究員和劉晶晶博士也為本研究做出了重要貢獻。

原文鏈接：https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehaf959

課題組介紹：

暢君雷目前為吉林大學“唐敖慶學者”領軍教授，從事腦血管疾病的基礎與轉(zhuǎn)化研究工作，研究領域為腦血管疾病的發(fā)病機制及干預策略開發(fā)。課題組聚焦于“腦血管疾病如何發(fā)生和干預”這一重大科學問題和臨床需求，綜合運用生物學、藥理學、藥學、材料學、影像學等多學科交叉技術，從分子調(diào)控機制、生理病理功能和靶向干預策略三個方面，開展了長期系統(tǒng)的研究。課題組常年招收博士后、研究助理、博士生和碩士生等各級人才，具體信息詳見課題組網(wǎng)站：

https://www.x-mol.com/groups/chang_lab/positions/102573。

制版人：十一

參考文獻

1. Shi Z, Li J, Feng Z, et al. Dickkopf-related protein 2 impairs neurovascular Wnt signalling and worsens stroke outcome.European Heart Journal,26 December 2025. https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehaf959

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