近日， 中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院魯晨陽 / 潘云峰 / 陳燕銘 / 李莎莎 團(tuán)隊(duì) 在eBioMedicine雜志 上 發(fā)表了題為Spatial transcriptomics uncovers lipid metabolic dysregulation driving immune-stroma crosstalk inSj?gren'sDisease的研究論文。該研究通過應(yīng)用空間轉(zhuǎn)錄組系統(tǒng)性地描繪了干燥綜合征（ Sj?gren’s Disease, SjD ）唾液腺的炎癥微環(huán)境，揭示了免疫細(xì)胞與上皮細(xì)胞的代謝狀態(tài)變化及其與基質(zhì)細(xì)胞的空間組織與互作關(guān)系，為靶向免疫微環(huán)境和代謝干預(yù)提供了新思路。

SjD 是一種以自身免疫介導(dǎo)的外分泌腺損傷為特征的慢性疾病 。 臨床表現(xiàn)為頑固性口干、眼干等癥狀，并可伴隨全身多系統(tǒng)損害及其他結(jié)締組織疾病。 SjD 病理和臨床表現(xiàn) 高度異質(zhì)性 ，使疾病機(jī)制研究及治療 策略 開發(fā)面臨挑戰(zhàn)。 唾液腺中 淋巴細(xì)胞灶 被認(rèn)為是疾病持續(xù)性免疫反應(yīng)的核心結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)。 這些異位淋巴組織高度組織化，支持 T 、 B 細(xì)胞的局部活化、增殖與分化。 同時(shí) 唾液腺上皮細(xì)胞通過分泌趨化因子和表達(dá)共刺激分子參與局部免疫調(diào)控。盡管已有研究揭示了免疫細(xì)胞和上皮細(xì)胞在病變中的作用，但 其空間組織 特征 、細(xì)胞互作網(wǎng)絡(luò)及潛在代謝特征尚未被系統(tǒng)解析 。

SjD 相關(guān)唾液腺炎的發(fā)生機(jī)制長期以來缺乏系統(tǒng)性的空間與功能整合認(rèn)知，尤其是如何在特定病灶內(nèi)協(xié)同維持慢性炎癥狀態(tài)仍不清楚?；诖?，本研究整合空間轉(zhuǎn)錄組與單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)，從 空間結(jié)構(gòu)、細(xì)胞互作及代謝調(diào)控 三個(gè)層面系統(tǒng)解析 S jD 唾 液腺的炎癥微環(huán)境。

在空間層面， SjD 唾液腺 表現(xiàn)出 空間微環(huán)境重塑 ， 免疫細(xì)胞富集 區(qū)域 （ Cluster3 ） 擴(kuò)張伴隨腺泡區(qū)域 （ Cluster 1 ） 減少 。 其中， CCL2 high 成纖維細(xì)胞與 ACKR1 high 內(nèi)皮細(xì)胞 在淋巴灶周圍共定位 ，與免疫浸潤及 疾病嚴(yán)重程度 相關(guān) ； 同時(shí)，巨噬細(xì)胞 同樣富集于淋巴灶 促進(jìn)局部免疫應(yīng)答 。 細(xì)胞通訊分析進(jìn)一步揭示 這些細(xì)胞通過 趨化因子介導(dǎo)的信號網(wǎng)絡(luò) 協(xié)同作用 ，其中 內(nèi) 皮細(xì)胞 ACKR1 作為 關(guān)鍵 樞紐 ， 調(diào)控免疫細(xì)胞的 空間分布并 維持慢性炎癥微環(huán)境 。 這種空間組織特征為免疫激活和代謝重編程提供了結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)。

在功能與代謝層面， SjD 唾液腺 淋巴細(xì)胞灶 中免疫激活通路 顯著 富集 ， 并 與磷脂代謝通路協(xié)同上調(diào) 。 關(guān)鍵 磷脂 代謝基因（如 PIK3CD 、 PIK3CG 、 PIKFYVE 和 PLCG2 ） 在 淋巴細(xì)胞灶 特異性 高表達(dá)，其表達(dá)模式與免疫細(xì)胞標(biāo)志物 及 活化基因高度一致 。 值得注意的是，這些代謝基因的表達(dá)水平不僅與免疫細(xì)胞浸潤程度及 組織病理評分 呈正相關(guān)，還 能顯著區(qū)分 SjD 患者與對照 人群 ，提示其作為疾病診斷標(biāo)志物的潛力。

與此同時(shí) ， 唾液腺上皮細(xì)胞 中 甘油脂代謝受到明顯抑制 ， 其 關(guān)鍵酶 ——單甘油酯酶（ MAGL ）——表達(dá) 下降 ，與腺體分泌功能受損 和 抗原遞 呈 相關(guān)通路增強(qiáng) 密切相關(guān)。 體外實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步表明，抑制 M A GL 可增強(qiáng) 唾液腺上皮細(xì)胞 中抗原遞 呈 基因表達(dá) ，增強(qiáng)免疫細(xì)胞活化，反過 I FN-γ 可下調(diào) M A GL 水 平。 這表明， SGECs 中 M A G L 介導(dǎo)的甘油脂代謝受抑不僅關(guān)聯(lián)分泌功能下降，也增強(qiáng)了局部抗原 遞 呈，可能加劇免疫反應(yīng) 。

總體來看， 該 研 究通過整合空間組織特征與代謝調(diào)控機(jī)制，系統(tǒng)闡明了 SjD 唾液腺炎癥微環(huán)境的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)及其功能支撐機(jī)制。盡管相關(guān)發(fā)現(xiàn)仍需在更大樣本及功能實(shí)驗(yàn)中進(jìn)一步驗(yàn)證，這一研究為理解 SjD 局部免疫病理提供了新的整合視角，并為探索靶向免疫代謝及微環(huán)境重塑的干預(yù)策略奠定了理論基礎(chǔ)。

中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院內(nèi)分泌與代謝科 李莎莎 副研究員 、 風(fēng)濕免疫科 劉巖 副主任醫(yī)師 和 內(nèi)分泌與代謝科 張浩珊碩士 為文章的 共同 第一作者 ，魯晨陽副研究員、潘云峰教授和陳燕銘教授為論文的共同通訊作者 。 中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院風(fēng)濕免疫科徐思敏碩士、病理科張娜娜副主任醫(yī)師 、 九江市第一人民醫(yī)院風(fēng)濕科聞秀珍、湯艷華副主任醫(yī)師 以及密西根大學(xué) David F ox 教授 為本研究提供了重要幫助。

原文鏈接：https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2352396425005249

制版人：十一

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