結(jié)直腸癌（ colorectal cancer, CRC ）是全球范圍內(nèi)發(fā)病率與死亡率均位居前列的惡性腫瘤，嚴(yán)重威脅人類健康。腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（ tumor-associated macrophages, TAMs ）作為腸癌腫瘤微環(huán)境中豐度最高的免疫細(xì)胞亞群之一，其功能重塑與清除已成為腫瘤免疫治療的重要方向。其中，靶向集落刺激因子 1 受體（ colony stimulating factor 1 receptor ， CSF1R ）以耗竭 TAMs ，進(jìn)而改善腫瘤免疫抑制 性 微環(huán)境的方案，曾被寄予厚望。然而，臨床數(shù)據(jù)顯示，無論是 CSF1R 抑制劑單藥治療，還是其與免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ immune checkpoint inhibitors ， ICIs ）聯(lián)合 的 方案，療效均不盡人意，總 體 緩解率普遍低于 10% 。這一理論與臨床實(shí)踐的巨大鴻溝，亟待從分子層面探尋答案。

近日，哈爾濱醫(yī)科大學(xué) 附屬 腫瘤醫(yī)院張艷橋教授和劉超教授 研究團(tuán)隊(duì)在Cell Reports Medicine發(fā)表 最新研究成果，題目為Targeting CTGF overcomes resistance to CSF1R inhibitors by preventing CAF activation in colorectal cancer。該研究揭示了CSF1R抑制劑誘導(dǎo)腸癌細(xì)胞釋放CTGF因子誘導(dǎo)腫瘤相關(guān)成纖維細(xì)胞活化，進(jìn)而重塑細(xì)胞外基質(zhì)，抑制T細(xì)胞浸潤(rùn)導(dǎo)致CSF1R抑制劑療法失敗；并基于此提出CSF1R抑制劑、抗CTGF、抗PD-1三藥聯(lián)合的治療策略。該方案在臨床前模型中成功逆轉(zhuǎn)耐藥，為腸癌及其他實(shí)體瘤 抗 CSF1R 療法 提供了全新的轉(zhuǎn)化思路。

一、 CSF1R 抑制劑療效受限： TAMs 耗竭背后的 CAFs 激活

為解析 CSF1R 抑制劑的臨床耐藥之謎，研究團(tuán)隊(duì)首先回溯了多項(xiàng)針對(duì) CRC 的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，證實(shí)該類藥物的治療獲益十分有限。在構(gòu)建的臨床前小鼠模型中，無論是 PLX3397 、 BLZ945 還是 JNJ-40346527 等不同類型的 CSF1R 抑制劑，均未能有效抑制腫瘤生長(zhǎng)。進(jìn)一步機(jī)制研究發(fā)現(xiàn)，盡管上述藥物可顯著減少腫瘤組織內(nèi) TAMs 的浸潤(rùn)，但具有殺傷功能的 CD8 + T 細(xì)胞僅被阻滯于腫瘤邊緣，無法穿透至腫瘤核心區(qū)域發(fā)揮作用。為精準(zhǔn)刻畫腫瘤微環(huán)境的細(xì)胞互作模式，研究團(tuán)隊(duì)采用高維成像質(zhì)譜流式技術(shù)進(jìn)行分析。結(jié)果顯示， CSF1R 抑制劑在耗竭 TAMs 的同時(shí)，會(huì)意外觸發(fā) CAFs 的活化，并重塑腫瘤組織的 殺傷性 T 細(xì) 胞空間分布，形成“免疫抑制性區(qū)域”。這一發(fā)現(xiàn)直指核心： CAFs 的異常激活，正是導(dǎo)致 CSF1R 抑制劑療效不佳的關(guān)鍵因素。

二、 耐藥核心分子 CTGF ： PI3K/AKT 通路驅(qū)動(dòng)的纖維化屏障形成

通過 RNA 測(cè)序與分子機(jī)制驗(yàn)證，研究團(tuán)隊(duì) 解析 了 CSF1R 抑制劑激活 CAFs 的完整信號(hào)通路。研究證實(shí)， CSF1R 抑制劑作用于腫瘤細(xì)胞表面的 CSF1R 后 異常 激活了 PI3K/AKT 通路。該通路的異?；罨瑫?huì)驅(qū)動(dòng)腫瘤細(xì)胞大量分泌 CTGF 蛋白。作為關(guān)鍵的“激活信號(hào)”， CTGF 被釋放至腫瘤微環(huán)境后，可強(qiáng)力激活周邊的 CAFs 。活化的 CAFs 會(huì)大量分泌 I/III 型膠原蛋白等細(xì)胞外基質(zhì)（ extracellular matrix, ECM ）成分，引發(fā)腫瘤組織纖維化程度加劇、基質(zhì)硬度顯著增加，從而在腫瘤 邊緣 區(qū)域形成一道致密的物理屏障，直接阻礙 CD8 + T 細(xì)胞的浸潤(rùn)與遷移 ， 進(jìn)一步削弱 CD8 + T 細(xì)胞的殺傷功能，最終導(dǎo)致治療失敗。

三、 靶向 CTGF 破解 CSF1R 抑制劑耐藥困局

既然 CTGF 是介導(dǎo) CSF1R 抑制劑耐藥的核心 媒介 分子，那么靶向阻斷 CTGF 是否能恢復(fù) CSF1R 抑制劑的療效 ？ 腫瘤細(xì)胞中敲除 CTGF 基因后，再聯(lián)合使用 CSF1R 抑制劑，可顯著抑制腫瘤生長(zhǎng)，減少膠原基質(zhì)沉積，并有效促進(jìn) CD8 + T 細(xì)胞向腫瘤核心浸潤(rùn)。進(jìn)一步的體內(nèi)實(shí)驗(yàn)證實(shí)， CTGF 中和抗體 （ Pamrevlumab ） 與 CSF1R 抑制劑的聯(lián)合方案，在細(xì)胞系移植瘤 等 多種臨床前模型中，均展現(xiàn)出強(qiáng)效的協(xié)同抗腫瘤作用。該聯(lián)合策略可有效抑制 CAFs 活化、逆轉(zhuǎn) ECM 重塑，并顯著提升腫瘤組織內(nèi)效應(yīng)性 CD8 + T 細(xì)胞的比例。

四、 三聯(lián)療法：協(xié)同激活抗腫瘤免疫，實(shí)現(xiàn)腫瘤 抑制

基于雙靶聯(lián)合的良好效果，研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步探索了在此基礎(chǔ)上聯(lián)合抗 PD-1 免疫治療的增效潛力。令人振奮的是， CSF1R 抑制劑 + 抗 CTGF 抗體 + 抗 PD-1 抗體的三聯(lián)療法，在皮下移植瘤、原位移植瘤及人源化 PDX 模型中，均表現(xiàn)出最優(yōu)的腫瘤抑制效果。機(jī)制層面分析顯示，三聯(lián)療法不僅可進(jìn)一步擴(kuò)增腫瘤內(nèi) CD8 + T 細(xì)胞的浸潤(rùn)數(shù)量，更關(guān)鍵的是能顯著增強(qiáng)其效應(yīng)功能，促使 CD8 + T 細(xì)胞分泌更多干擾素 - γ（ IFN- γ）與顆粒酶 B （ GZMB ），從而高效殺傷腫瘤細(xì)胞，最終實(shí)現(xiàn)腫瘤消退。

綜上， 本研究從靶向腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞 的 CSF1R 抑制劑 耐藥關(guān)鍵臨床問題為切入點(diǎn)，闡明了 CSF1R 抑制劑在結(jié)直腸癌中療效受限的分子機(jī)制： CSF1R 抑制劑→激活 PI3K/AKT 通路→腫瘤細(xì)胞分泌 CTGF →激活 CAFs →促進(jìn) ECM 纖維化→阻礙 CD8 + T 細(xì)胞浸潤(rùn)→免疫治療耐藥?；谶@一發(fā)現(xiàn)提出的 CSF1R/CTGF/PD-1 三聯(lián)靶向策略，在臨床前模型中展現(xiàn)出卓越的治療效果與良好的安全性，為克服 CRC 靶向巨噬細(xì)胞治療的耐藥難題提供了創(chuàng)新性解決方案。

哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院助理研究員王勃軍、哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院在讀博士生李瑛玨、施夢(mèng)得為該論文的共同第一作者，哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院的 張艷橋 教授、 劉超 教授為該論文的共同通訊作者。

原文鏈接：https://www.cell.com/cell-reports-medicine/fulltext/S2666-3791(25)00553-1

制版人：十一

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