在全球范圍內(nèi)，2型糖尿病影響著近10%人口的生活質(zhì)量和壽命。作為一種慢性代謝疾病，2型糖尿病的病理機制復(fù)雜且多樣。其中，人胰島淀粉樣多肽（hIAPP）的異常聚集與沉積是2型糖尿病中的關(guān)鍵病理特征。90%的2型糖尿病患者胰島中存在由hIAPP形成的淀粉樣沉積。

hIAPP是一種由胰島β細(xì)胞分泌的激素蛋白，參與調(diào)節(jié)血糖水平。但在β細(xì)胞衰亡時，hIAPP很容易纖維化，錯誤折疊并聚集成淀粉樣沉積，破壞β細(xì)胞的結(jié)構(gòu)與功能，加速疾病進程。因此，若能從源頭上抑制hIAPP纖維化或是直接清除hIAPP纖維，有望為2型糖尿病的治療開辟全新途徑。

圖片來源：123RF

不過，在開發(fā)潛在療法之前，一個基礎(chǔ)問題必須得到解決：在患者體內(nèi)實際形成的hIAPP纖維究竟具有怎樣的空間結(jié)構(gòu)？精確的結(jié)構(gòu)信息是設(shè)計靶向藥物的基礎(chǔ)。以往的研究已經(jīng)報道了實驗室條件下形成的hIAPP纖維結(jié)構(gòu)，以及體外用患者提取物誘導(dǎo)生成的纖維結(jié)構(gòu)。但由于淀粉樣纖維具有多態(tài)性，不同環(huán)境下常常會形成不同構(gòu)象，因此這些體外制備的hIAPP纖維未必能真實反映患者體內(nèi)的病理纖維形態(tài)。

在2026年的首篇《細(xì)胞》論文中，來自上海交通大學(xué)的研究團隊成功解析了2型糖尿病患者胰腺組織中hIAPP纖維的冷凍電鏡結(jié)構(gòu)，為理解2型糖尿病的發(fā)病機制并開發(fā)靶向hIAPP的藥物提供了重要信息。上海交通大學(xué)Bio-X研究院曹骎教授與上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院張飛教授為論文共同作者。

長期以來，研究hIAPP纖維結(jié)構(gòu)的一大難點在于：在2型糖尿病患者不需要進行胰腺手術(shù)或穿刺活檢的情況下，如何獲得患者的胰腺組織樣本？最新論文的研究團隊創(chuàng)新性地利用了一類特殊患者的樣本——那些同時患有2型糖尿病且因其他疾病（如胰腺癌）需接受胰腺切除手術(shù)的患者。

基于這一思路，研究團隊在獲得患者知情同意的情況下，收集到了6位患者的胰腺組織，并利用冷凍電鏡解析出了其中3位患者的hIAPP纖維高分辨率結(jié)構(gòu)。

▲來自其中一位患者樣本的hIAPP纖維冷凍電鏡結(jié)構(gòu)（圖片來源：參考資料[1]）

結(jié)構(gòu)分析顯示，來自3位患者的胰腺hIAPP纖維結(jié)構(gòu)高度一致，均呈現(xiàn)一種此前未報道過的Ω形折疊構(gòu)象。每個纖維由兩條對稱的原纖維絲組成，包含hIAPP蛋白的第2至第37位氨基酸殘基。與以往體外實驗中獲得的纖維結(jié)構(gòu)相比，患者來源的纖維形態(tài)明顯不同，顯示出額外的電子密度，表明可能存在與纖維結(jié)合的配體分子。研究人員識別出多個潛在的配體結(jié)合位點，這些位點可能成為未來藥物設(shè)計的靶點。

值得一提的是，這項研究還發(fā)現(xiàn)胰腺hIAPP纖維的結(jié)構(gòu)與阿爾茨海默病中的Aβ纖維在局部片段上具有相似性，兩者的特定片段呈現(xiàn)出幾乎相同的三維構(gòu)象。

▲胰腺hIAPP纖維與阿爾茨海默病Aβ纖維結(jié)構(gòu)的比較（圖片來源：參考資料[1]）

此前有假說認(rèn)為，這兩種疾病的蛋白質(zhì)之間存在“交叉播種”現(xiàn)象，即一種疾病的病理蛋白可能促進另一種疾病相關(guān)蛋白的錯誤折疊與聚集。臨床記錄也顯示，2型糖尿病患者患有阿爾茨海默病的概率也更高。此次揭示的纖維結(jié)構(gòu)相似性，為這種“交叉播種”假說提供了新的證據(jù)，也為開發(fā)針對多種淀粉樣纖維相關(guān)疾病的治療藥物提供了新的思路。

▲研究示意圖（圖片來源：參考資料[1]）

綜上，這項研究通過結(jié)構(gòu)生物學(xué)的方法揭示了胰腺hIAPP纖維的獨特結(jié)構(gòu)，為理解2型糖尿病的病理機制并開發(fā)新的治療方法提供了重要的科學(xué)依據(jù)。期待未來的研究將進一步探索這些纖維的形成機制以及它們在疾病進程中的作用，為2型糖尿病的治療提供更有效的策略。

題圖來源：123RF

參考資料：

[1] Liu et al., Structure of pancreatic hIAPP fibrils derived from patients with type 2 diabetes. Cell (2026). DOI: 10.1016/j.cell.2025.12.001

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