生物制劑成為一線主流治療方案且持續(xù)迭代的市場，小分子與口服多肽憑借毫不遜色的“臨床治愈”療效，用藥成本更低，依從性更好，預計也將跑出數十億美元“明星分子”。

圖源：pexels

中重度銀屑病高比例“臨床治愈”，國產BD管線“比肩”明星口服環(huán)肽

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近日，Alumis 公司下一代口服 TYK2 抑制劑 Envudeucitinib（從中國海思科引進） 在兩項針對中重度斑塊狀銀屑病的關鍵 III 期研究中均獲得成功，達到所有主要和次要終點：

數據亮眼：16 周時， 74% 的患者達到 PASI 75（癥狀改善75%）， 59% 的患者達到 sPGA 0/1（皮損清除或幾乎清除）。

長期療效：24 周時，約 65% 患者達到 PASI 90， 大于40% 患者達到 PASI 100（完全清除），PASI 100 可以視為“臨床治愈”。

這一結果不僅有力證明了 Envudeucitinib 的療效，更讓市場對其與現有療法的競爭力充滿期待：

目前，全球首款且唯一上市的 TYK2 抑制劑是百時美施貴寶（BMS）的 Sotyktu （氘可來昔替尼），2022年9月獲FDA批注用于治療成人中重度斑塊型銀屑病，且沒有黑框警告，2023年全球銷售額為1.7億美元；2024年2.46億美元，同比增長45%，但距離BMS預測的“40億美元銷售峰值”相差甚遠。

面對競爭對手們將上市涌來，去年9月Sotyktu宣布大幅降價，將通過BMS新推出的患者直連平臺（BMS Patient Connect）供應，開始時間為2026年1月，此前標價為6828美元/月，降價后為950美元/月，降幅86%，BMS想通過直銷先拿下自費患者，以此搶占市場比例。

圖源：百度健康醫(yī)典

去年12月，武田宣布其 TYK2 藥物 Zasocitinib 的 III 期試驗成功。雖未披露全部細節(jié)，但武田稱其16周時 PASI 90 達成率超過 50% ，PASI100約為 30% ，PASI 100這個臨床治愈指標上，Alumis公司的Envudeucitinib還是略勝一籌。

值得關注的是，Envudeucitinib 其實是來自中國的BD管線——2021年3月，海思科以首付6000萬美元，潛在交易1.2億美元里程碑，將旗下在研TYK2抑制劑所屬專利和權益轉讓給FL2021-001公司(Alumis的前身)。Alumis憑借ESK-001累計融資超5.29億美元，并于2024年成功上市，市值一度達到較高水平。

同樣具有口服便利及用藥依從性優(yōu)勢的還有強生的JNJ-2113（icotrokinra），已于去年7月和9月分別在美國和歐洲申報上市，11月在我國申請上市。這是一款潛在“first-in-class”的靶向口服多肽，無論在PASI 90 還是PASI 100 皆勝于BMS的Sotyktu，曾被知名產業(yè)媒體Drug Hunter評為2024年度十大明星分子之一，具體療效數據如下：

第16周，65%的患者達到研究者總體評估（IGA）評分為0/1（皮膚癥狀清除或幾乎清除），50%的患者達到銀屑病面積與嚴重程度指數（PASI）改善至少90%（PASI 90）。到第24周，74%的患者達到IGA評分為0/1，46%達到IGA 0分；65%的患者達到PASI 90，40%達到PASI 100。

分析認為，Envudeucitinib這款來自中國藥企的新一代TYK2抑制劑，療效數據與強生IL-23R環(huán)肽抑制劑Icotrokinra相當，有望在1800億美元市場機會（多領域適應癥齊發(fā)的前提下）中占據重要地位。

國內方面，翰森制藥、諾誠健華、益方生物等也有多個TYK2抑制劑在研。此外，還有新型PDE4抑制劑如Orismilast和IL-17小分子拮抗劑如禮來的DC-806等也逐步推進臨床研究。

生物制劑持續(xù)迭代的市場，小分子與口服多肽“齊齊破殼”突圍

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全球銀屑病患者約達1.25億人。在中國，患病人數已從2017年的650萬增至2022年的670萬，并預計在2030年達到680萬。其中約20%–30%屬于中重度類型，疾病負擔持續(xù)加劇，臨床治療需求日益迫切。

市場規(guī)模方面，舊有數據顯示，截至2023年6月，全球銀屑病藥物市場價值約340億美元，其中中重度斑塊型銀屑病是主要治療領域。按照當前8%-10%的復合年增長率推算，預計到2030年將達到580億至670億美元，中重度斑塊型銀屑病市場占比將進一步擴大。

目前來看，銀屑病生物制劑市場已形成以IL-23與IL-17通路為核心的競爭格局。烏司奴單抗、古塞奇尤單抗、司庫奇尤單抗、依奇珠單抗及利生奇珠單抗等產品已成一線治療選擇，針對中重度銀屑病更是一線主流治療方案，這些都推動全球市場規(guī)模持續(xù)擴大，且主流生物制劑市場仍處于增長通道。

備注：艾伯維的利生奇珠單抗還未在國內申報銀屑病，在國外獲批了眾多適應癥，2023年的全球銷售額達到了77.63億美元，圖源：CPHI制藥在線 。

以中國市場為例，正是在生物制劑的驅動下，銀屑病藥物市場規(guī)模從2018年的6.04億美元迅速擴大至2022年的14.36億美元，CAGR高達24.2%，預計2030年將達到99.44億美元，2022–2030年間CAGR為27.4%，遠高于全球水平。而2022年生物制劑占中國銀屑病藥物市場的43.4%，預計2030年將提升至50.3%。

生物制劑具有顯著的治療效果，且持續(xù)迭代，一代更比一代強：

• 第一代生物制劑以TNF-α抑制劑為代表，包括英夫利西單抗、依那西普、阿達木單抗等。
  

• 緊接著，IL-12/23抑制劑如烏司奴單抗（靶向p40亞基）開創(chuàng)了新一代治療選擇，其國內三期研究顯示12周和28周PASI75分別達到82.5%和91.5%。
  

• 幾乎同時，以IL-17A為靶點的抑制劑“閃亮登場”，全球首個IL-17A抑制劑司庫奇尤單抗，在中國三期研究中12周PASI75、PASI90和PASI100應答率分別高達97.7%、81%和32.9%，長期治療52周后仍保持高應答水平……
  

• 現在最新研發(fā)方向聚焦于雙靶點抑制及新靶點探索。
  

生物制劑雖強，但如上文所述，口服新藥三期接連大獲成功，難得的是“臨床治愈”指標也即PASI100達標比例實際上已不遜色生物制劑，比如司庫奇尤單抗12周 PASI 100 應答率為32.9%，同指標Envudeucitinib治療24周達到40%以上。

口服小分子靶向藥物憑借機制明確、用藥方便、療效同樣出色，以及潛在成本較低等優(yōu)勢，成為銀屑病治療的新焦點，正與口服多肽同時“破殼”突圍：

業(yè)媒指出，肽類藥物因其兼具小分子藥物與大分子生物制劑的優(yōu)勢而備受關注，有望成為銀屑病治療市場中繼單抗與小分子藥物之后的“第三極”，Protagonist預測強生的JNJ-2113（icotrokinra）僅在銀屑病領域，就有望實現約35億美元的年度收入，并將成為全球首款口服型IL-23R抑制劑。更重要的是，該藥通過創(chuàng)新的分子設計和藥代動力學優(yōu)化，為后續(xù)開發(fā)環(huán)肽、含非天然氨基酸的多肽及多肽PROTAC等復雜分子提供了關鍵技術路徑和設計思路，推動多肽藥物從“注射時代”邁向“系統(tǒng)遞送時代”。

圖源：Chemical book JNJ-2113的結構及分子式

參考來源：

[1] 醫(yī)藥筆記

[2] 藥智網

[3] 藥時代

[4] 藥明康德

[6] Bio Journey

[7] CPHI制藥在線

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策劃：May / 審核校對：Jeff

撰寫編輯：May / 封面圖來源：網絡

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