廢話就不多說了。我們還是那個觀點：在單細(xì)胞、多組學(xué)背景下，對腫瘤微環(huán)境中關(guān)鍵免疫細(xì)胞亞群的深入研究變得至關(guān)重要。前面分享了CXCL13+ T 細(xì)胞，SPP1+ 巨噬細(xì)胞，每種細(xì)胞類群都有多項研究支撐。張澤民院士團隊還在其預(yù)印本文章中首次鑒定到IFIT1+腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞。

腫瘤免疫研究越來越從關(guān)鍵基因，走向關(guān)鍵細(xì)胞。非腫瘤疾病也有這種趨勢。其實張澤民團隊早在2018年就用這種策略，只不過我們沒有及時跟上大佬的腳步。慚愧！后知后覺！2026年1月，Nature Cell Biology雜志發(fā)表題為SLC2A1? tumour-associated macrophages spatially control CD8? T cell function and drive resistance to immunotherapy in non-small-cell lung cancer的研究論文。我們重點解讀作者如何鎖定 SLC2A1? 腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAMs）。

這項研究并非憑空猜SLC2A1? TAM是關(guān)鍵角色，而是通過多組學(xué)+空間驗證+功能回溯策略，層層篩選并最終鎖定這一亞群。SLC2A1基因，也被稱為GLUT1，是溶質(zhì)載體家族2的成員1，位于人類染色體1p34.2位置。GLUT1是葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白，紅細(xì)胞、血腦屏障和胎盤等組織高表達(dá)。

2014年5月，顏寧團隊在Nature雜志發(fā)表題為Crystal structure of the human glucose transporter GLUT1的研究論文，首次報道了人源葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白GLUT1的晶體結(jié)構(gòu)，初步揭示其工作機制和相關(guān)疾病的致病機理。這項研究更側(cè)重其在功能細(xì)胞（如紅細(xì)胞等）上的作用。

GLUT1通過易化擴散方式將葡萄糖從高濃度向低濃度運輸。這種方式不需要能量，僅依賴于葡萄糖濃度梯度。葡萄糖通過GLUT1進入細(xì)胞后被代謝為葡萄糖-6-磷酸，進而參與糖酵解和糖原合成等代謝途徑，為細(xì)胞提供能量。

研究者首先在非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者樣本中發(fā)現(xiàn)一個矛盾現(xiàn)象：瘤內(nèi)存在大量 CD8? T 細(xì)胞，但這些 T 細(xì)胞無法有效浸潤到腫瘤核心，而是被擋在邊緣或基質(zhì)區(qū)，形成典型的免疫排除型（immune-excluded） 微環(huán)境。通過多重免疫熒光技術(shù)，發(fā)現(xiàn)某些巨噬細(xì)胞富集在 CD8? T 細(xì)胞與腫瘤細(xì)胞的交界區(qū)，形成物理屏障。

關(guān)鍵分析來自對NSCLC腫瘤組織單細(xì)胞RNA測序（scRNA-seq）分析。作者將TAMs細(xì)胞細(xì)分出多個亞群。在這些亞群中，高表達(dá)葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白 SLC2A1（即 GLUT1） 的 TAM 亞群脫穎而出。該亞群同時高表達(dá)免疫抑制標(biāo)志物（如 ARG1、IL10、TGFB1、CD163、MRC1），其代謝通路富集于糖酵解、缺氧響應(yīng)（HIF-1α 通路），且與不良預(yù)后顯著相關(guān)。

定位決定功能。利用空間分辨技術(shù)發(fā)現(xiàn)，SLC2A1? TAMs 富集于 CD8? T 細(xì)胞與腫瘤細(xì)胞交界區(qū)；二者距離越近 （<50 μm），CD8? T 細(xì)胞的 IFN-γ 和顆粒酶 B 表達(dá)越低；這種空間鄰近性比單純細(xì)胞數(shù)量更能預(yù)測免疫治療失敗。

濕實驗上，基因敲除+功能回補實驗構(gòu)建TAM特異性Slc2a1條件性敲除小鼠（Lyz2-Cre; Slc2a1^fl/fl）。敲除后，TAMs葡萄糖攝取能力下降；CD8? T 細(xì)胞浸潤增強、殺傷功能恢復(fù)；腫瘤對抗 PD-1 治療的敏感性顯著提高。若在TAM中過表達(dá)SLC2A1，免疫抑制。

因此，該研究的關(guān)鍵，還是特定的免疫細(xì)胞類群。