據(jù)在巴黎舉行的歐洲艾滋病大會(huì)（EACS 2025）上展示的研究結(jié)果，近 90%接受lenacapavir聯(lián)合兩種廣泛中和抗體（bnAbs）治療的人在一年內(nèi)維持了病毒抑制。如果這些結(jié)果在更大規(guī)模的研究中得到證實(shí)，這可能成為作用時(shí)間最長(zhǎng)的艾滋病毒治療方案。

耶魯大學(xué)的 Onyema Ogbuagu 醫(yī)學(xué)博士及其同事開(kāi)展了一項(xiàng)lenacapavir, teropavimab 和 zinlirvimab (LTZ)的 II 期臨床試驗(yàn)（NCT05729568），針對(duì)目前正在接受抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療且病毒受到抑制的人群。

艾滋病毒攜帶者通常會(huì)產(chǎn)生針對(duì)艾滋病毒的特異性抗體，但這些抗體大多針對(duì)病毒隱藏或高度可變的部分。然而，一小部分人自然會(huì)產(chǎn)生針對(duì)病毒保守部分的廣泛中和抗體。teropavimab（GS-5423）源自一種名為 3BNC117 的 bnAb，它靶向艾滋病毒的 CD4 結(jié)合位點(diǎn)。zinlirvimab（GS-2872）源自 10-1074，這是一種結(jié)合在艾滋病毒表面的 V3 環(huán)上的 bnAb。正在探索專門的抗體用于艾滋病毒預(yù)防、治療和功能性治愈，但病毒可能會(huì)對(duì)它們產(chǎn)生耐藥性，因此最好將它們用于聯(lián)合療法。

lenacapavir是首個(gè)艾滋病毒衣殼抑制劑，每六個(gè)月通過(guò)注射給藥一次。它于 2022 年獲批用于對(duì)多種藥物耐藥的艾滋病毒攜帶者，今年 6 月還獲批用于暴露前預(yù)防。盡管lenacapavir單獨(dú)使用對(duì)艾滋病毒預(yù)防非常有效，但治療時(shí)需要與其他藥物聯(lián)合使用。目前沒(méi)有作用時(shí)間同樣長(zhǎng)的抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物，但 bnAbs 可能會(huì)填補(bǔ)這一空白。

II 期研究納入了 80 名參與者，其艾滋病毒對(duì)teropavimab 和 zinlirvimab (LTZ)均高度敏感，這是根據(jù)表型耐藥性檢測(cè)得出的結(jié)果。其中大多數(shù)（85%）為男性，約 55% 為白人，36% 為黑人，四分之一為拉丁裔。中位年齡為 51 歲，他們接受抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療的中位時(shí)間為約 14 年。在研究開(kāi)始時(shí)，他們?cè)跇?biāo)準(zhǔn)的每日口服抗逆轉(zhuǎn)錄病毒方案下至少有一年的病毒載量無(wú)法檢測(cè)到（低于 50 拷貝），并且免疫功能良好，中位 CD4 計(jì)數(shù)超過(guò) 700。

經(jīng)過(guò)抗體敏感性篩查后，53 人被隨機(jī)分配轉(zhuǎn)換為lenacapavir聯(lián)合兩種 bnAbs 治療，而 27 人繼續(xù)服用每日藥片。轉(zhuǎn)換組每六個(gè)月接受一次lenacapavir皮下注射（在口服負(fù)荷劑量后）和teropavimab及zinlirvimab（均為 2550 毫克）的靜脈輸注，時(shí)間安排相同。

在今年的逆轉(zhuǎn)錄病毒和機(jī)會(huì)性感染會(huì)議上，Ogbuagu 展示了主要結(jié)果，顯示兩組治療組在 26 周時(shí)維持病毒抑制的人數(shù)比例均為 96%。在 EACS 上，他展示了 52 周時(shí)的后續(xù)結(jié)果：轉(zhuǎn)換為 LTZ 的人中有 89% 以及繼續(xù)每日口服方案的人中有 93% 病毒載量低于 50。CD4 計(jì)數(shù)有所增加，兩組之間沒(méi)有顯著差異（中位數(shù)分別為 +32 和 +38 個(gè)細(xì)胞）。

接受lenacapavir聯(lián)合兩種 bnAbs 治療的三人出現(xiàn)確認(rèn)的病毒反彈。其中一人在 12 周時(shí)出現(xiàn)病毒一過(guò)性升高，24 周時(shí)出現(xiàn)更高水平的反彈。他們對(duì)lenacapavir產(chǎn)生耐藥性，并失去了對(duì)zinlirvimab的敏感性。他們重新開(kāi)始服用必克他韋（比克他韋 / 替諾福韋艾拉酚胺 / 恩曲他濱）并恢復(fù)了病毒抑制。第二和第三名參與者在約 38 周時(shí)病毒載量開(kāi)始上升，研究人員將病毒反彈時(shí)間定在 50 周。第二名參與者也失去了對(duì)zinlirvimab的敏感性，在重新開(kāi)始每日口服藥物后恢復(fù)了病毒抑制。第三名參與者沒(méi)有對(duì)lenacapavir、teropavimab或zinlirvimab產(chǎn)生耐藥性；在重新開(kāi)始服用必克他韋后，他們持續(xù)低水平病毒血癥約 20 周。

在 IDWeek 上，吉利德研究人員進(jìn)一步介紹了 LTZ 藥代動(dòng)力學(xué)和抗藥物抗體（ADAs）的細(xì)節(jié)，即針對(duì) bnAbs 的治療相關(guān)抗體。lenacapavir、teropavimab和zinlirvimab隨著時(shí)間的推移一直保持在治療水平以上。teropavimab和zinlirvimab的半衰期分別為 63.5 天和 89.1 天。六人（11%）產(chǎn)生了針對(duì)teropavimab的低水平 ADAs，九人（17%）產(chǎn)生了針對(duì)zinlirvimab的抗體——其中包括五人對(duì)兩種 bnAbs 均產(chǎn)生 ADAs——但這些與藥代動(dòng)力學(xué)、病毒反彈或不良事件無(wú)關(guān)。

LTZ 方案安全且總體耐受性良好，沒(méi)有嚴(yán)重副作用。兩組的整體不良事件發(fā)生率大致相同。沒(méi)有轉(zhuǎn)換為 LTZ 的人因不良事件停止治療；有一人因轉(zhuǎn)移性胰腺癌停止了其口服方案。LTZ 組最常見(jiàn)的副作用是輕度至中度的lenacapavir注射部位反應(yīng)，報(bào)告比例為 68%。約 40% 的 LTZ 受試者出現(xiàn)結(jié)節(jié)，這可能發(fā)生在lenacapavir在皮膚下形成儲(chǔ)庫(kù)的地方。teropavimab或zinlirvimab沒(méi)有輸注相關(guān)反應(yīng)。

在患者報(bào)告的結(jié)果方面，轉(zhuǎn)換為 LTZ 方案的 53 名參與者中有 42 人在研究開(kāi)始時(shí)、26 周和 52 周時(shí)完成了艾滋病毒治療偏好問(wèn)卷。其中，76% 的人表示他們更喜歡lenacapavir聯(lián)合兩種 bnAbs，而不是每日藥片，90% 的人表示每半年一次的注射方案更容易堅(jiān)持。

研究人員總結(jié)道：“這些數(shù)據(jù)支持在 III 期研究中進(jìn)一步評(píng)估lenacapavir、teropavimab和zinlirvimab?！薄斑@種長(zhǎng)效聯(lián)合方案有望成為首個(gè)完整的每半年一次的聯(lián)合治療方案，適用于艾滋病毒 - 1 感染者?！?/p>

在這項(xiàng) II 期研究的擴(kuò)展階段，隨機(jī)分配到 LTZ 的人將繼續(xù)接受聯(lián)合治療，而那些被分配繼續(xù)其基線口服方案的人將在 52 周后有機(jī)會(huì)轉(zhuǎn)換為 LTZ。吉利德表示，III 期計(jì)劃正在進(jìn)行中。

美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局授予 LTZ 方案突破性療法認(rèn)定，旨在加快可能比現(xiàn)有治療有顯著改善的新療法的開(kāi)發(fā)。該方案的一個(gè)缺點(diǎn)是潛在接受者需要提前進(jìn)行 bnAbs 敏感性篩查。在本試驗(yàn)的預(yù)篩查中，約有一半的人的艾滋病毒對(duì)teropavimab、zinlirvimab或兩者均不敏感