摘要

鼻支架取出時(shí)的組織黏附易引發(fā)二次損傷，傳統(tǒng)抗黏附涂層存在界面結(jié)合弱、穩(wěn)定性差或生物相容性不足等問題。本文報(bào)道一種基于鏈纏結(jié)模型的生物相容性彈性體涂層，以基材表面接枝的聚合物環(huán)為 “分子鎖”，經(jīng)超聲誘導(dǎo)與硅油浸漬的聚二甲基硅氧烷（PDMS）網(wǎng)絡(luò)錨定。該涂層不含毒催化劑、含氟化合物及復(fù)雜交聯(lián)體系，對(duì)日常液體、血液、黏液等生物流體及血痂均具優(yōu)異抗黏附性，適用于金屬、陶瓷、聚合物等多種基材，界面強(qiáng)度達(dá) MPa 級(jí)，水滴滯留力低至≈0.3 μN(yùn)。其在溶劑浸泡、超聲、刮擦等苛刻條件下保持穩(wěn)定，在兔鼻中隔止血模型中，有效抵抗血液黏附并加速黏膜傷口愈合，為下一代生物友好型植入器械涂層提供了理想平臺(tái)。

一、研究背景

鼻支架是耳鼻喉科術(shù)后核心醫(yī)療器件，核心功能包括防止黏膜粘連、維持鼻腔氣道通暢及輔助止血。目前臨床常用的鎳鈦（NiTi）合金支架因可重復(fù)使用、機(jī)械穩(wěn)定性強(qiáng)而廣泛應(yīng)用，但術(shù)后需在 48 小時(shí)內(nèi)取出 —— 支架表面黏附的血液、血痂與黏膜緊密粘連，取出時(shí)易造成二次出血、黏膜撕裂，嚴(yán)重影響患者恢復(fù)體驗(yàn)。現(xiàn)有抗黏附涂層方案存在諸多難以克服的缺陷，功能水凝膠涂層雖能降低表面黏附性，但在開放鼻腔環(huán)境中，呼吸氣流會(huì)加速水凝膠中水分蒸發(fā)，導(dǎo)致潤(rùn)滑效果隨時(shí)間快速衰減，無法維持至支架取出時(shí)間點(diǎn)；低表面能涂層含氟化合物類涂層雖抗黏附性優(yōu)異，但含氟成分在體內(nèi)可能引發(fā)生物相容性風(fēng)險(xiǎn)；硅烷類涂層（包括線性聚合物刷、聚合物環(huán)、交聯(lián)網(wǎng)絡(luò)等）普遍存在抗黏附性與耐久性的權(quán)衡，要么抗黏附效果差，要么易脫落；聚電解質(zhì)涂層通過層層組裝制備，工藝復(fù)雜且對(duì)環(huán)境 pH 敏感，在鼻腔復(fù)雜生理環(huán)境中易失效；含潤(rùn)滑成分的交聯(lián)聚合物涂層雖能兼顧抗黏附與穩(wěn)定性，但多依賴非共價(jià)作用與基材結(jié)合，潤(rùn)滑液體溶脹時(shí)易進(jìn)一步削弱界面結(jié)合力，難以滿足植入器械的長(zhǎng)期使用需求。因此，開發(fā)一種同時(shí)具備強(qiáng)界面結(jié)合力、優(yōu)異抗黏附性、高環(huán)境穩(wěn)定性及良好生物相容性的鼻支架涂層，成為臨床轉(zhuǎn)化亟需解決的關(guān)鍵技術(shù)難題。本研究針對(duì)這一痛點(diǎn)，提出 “分子鎖” 錨定策略，通過共價(jià)錨定與超聲誘導(dǎo)鏈纏結(jié)，實(shí)現(xiàn)抗黏附性能與界面穩(wěn)定性的協(xié)同優(yōu)化。

二、核心結(jié)果與討論 2.1 涂層的設(shè)計(jì)與制備

涂層采用四步漸進(jìn)式制備工藝，各步驟均經(jīng)嚴(yán)格表征驗(yàn)證，確保結(jié)構(gòu)可控：（1）基材表面改性，通過氧等離子體或堿處理（具體條件：氧等離子體處理 10 分鐘），在基材表面引入大量羥基，為后續(xù)活化提供反應(yīng)位點(diǎn)；（2）異氰酸酯活化，將基材浸入甲苯、三乙胺與異氰酸丙基三乙氧基硅烷（IPTS）的混合溶液（體積比 50:1:1），室溫反應(yīng) 12 小時(shí)后，120℃真空加熱 30 分鐘，成功在表面引入高活性異氰酸酯基團(tuán)，X 射線光電子能譜（XPS）檢測(cè)到 N 1s（≈399.5 eV）、C-O/C-N（≈286.2 eV）及 C=O（≈288.8 eV）特征峰；（3）“分子鎖” 共價(jià)錨定，將活化后的基材浸入丙酮與雙氨基封端 PDMS（NH?-PDMS-NH?）的混合溶液（質(zhì)量比 1:1），40℃水浴反應(yīng) 8 小時(shí)，通過胺 - 異氰酸酯親核加成形成聚合物環(huán)（“分子鎖”），原子力顯微鏡（AFM）顯示，該步驟使玻璃基材表面粗糙度從 0.542±0.019 nm 降至 0.332±0.053 nm，納米缺陷被有效覆蓋，橢圓偏振儀測(cè)算 “分子鎖” 接枝密度達(dá) 0.71 nm?2；（4）鏈纏結(jié)與后處理，引入未交聯(lián) PDMS 鏈與固化劑（硅烷基底與交聯(lián)劑質(zhì)量比 10:1），經(jīng)全功率超聲處理 30 分鐘（促進(jìn) “分子鎖” 與 PDMS 鏈拓?fù)淅p結(jié)），80℃熱固化 2 小時(shí)后，浸入 10 mPa?s 硅油中 30 分鐘完成浸漬，最終形成 “分子鎖 - PDMS 網(wǎng)絡(luò) - 硅油” 復(fù)合涂層。涂層結(jié)構(gòu)與性能可精準(zhǔn)調(diào)控：旋涂速度從 1500 rpm 增至 7500 rpm 時(shí)，涂層厚度從 94.0±1.1 μm 降至 23.8±0.6 μm，含 “分子鎖” 的涂層比無 “分子鎖” 版本厚 2-3 μm，硅油浸漬后因上下層溶脹差異（下層受 “分子鎖” 約束溶脹更少）出現(xiàn)明顯褶皺；浸涂提拉速度從 100 μm/s 增至 500 μm/s 時(shí)，鎳鈦合金基材上的涂層厚度從 123.2±1.1 μm 增至 192.1±1.1 μm；熱重分析（TGA）顯示，涂層 5% 失重溫度超 240℃，具備優(yōu)異的熱穩(wěn)定性，可耐受體內(nèi)外復(fù)雜環(huán)境。

2.2 黏附性能與作用機(jī)制

“分子鎖” 結(jié)構(gòu)的核心優(yōu)勢(shì)在于通過鏈纏結(jié)強(qiáng)化界面結(jié)合，解決了傳統(tǒng)涂層 “抗黏附” 與 “強(qiáng)結(jié)合” 的矛盾。將含 “分子鎖” 與無 “分子鎖” 的涂層分別浸入 PDMS 良溶劑正己烷中，無 “分子鎖” 的涂層 10 秒內(nèi)邊緣即出現(xiàn)褶皺并逐漸蔓延脫落，而含 “分子鎖” 的涂層無明顯形變，僅表面輕微溶脹，證實(shí)鏈纏結(jié)能有效阻止聚合物鏈脫離基材。剪切強(qiáng)度測(cè)試顯示，“分子鎖” 分子量對(duì)黏附力影響顯著 —— 分子量從 1000 g/mol 增至 5000 g/mol 時(shí)，剪切強(qiáng)度從 0.56±0.04 MPa 提升至 1.18±0.06 MPa；超聲處理時(shí)間也顯著影響界面結(jié)合，10-30 分鐘內(nèi)強(qiáng)度持續(xù)上升，30 分鐘后達(dá)到穩(wěn)定平臺(tái)（1.15±0.05 MPa），表明充足的超聲時(shí)間能促進(jìn)鏈充分纏結(jié)；分子動(dòng)力學(xué)模擬機(jī)制，構(gòu)建含 13、40、60 個(gè)二甲基硅氧烷單元的 “分子鎖” 模型（低、中、高分子量），與含 300 個(gè)單元的 PDMS 鏈進(jìn)行 1V1 纏結(jié)模擬。結(jié)果顯示，所有體系中 “分子鎖” 與 PDMS 鏈均在纏結(jié)位點(diǎn)協(xié)同斷裂（而非單一鏈或錨定位點(diǎn)斷裂），原因是纏結(jié)位點(diǎn)的 Si-O 鍵能（≈452 kJ/mol）低于錨定位點(diǎn) N-C 鍵能的兩倍（≈390 kJ/mol×2）；低、中、高分子量 “分子鎖” 的斷裂力分別為 59.05 nN、61.13 nN、62.52 nN，差異較小，推測(cè)宏觀剪切強(qiáng)度的顯著提升源于長(zhǎng)鏈 “分子鎖” 空間位阻更小，可形成 “2V2” 甚至更復(fù)雜的纏結(jié)模式，延長(zhǎng)外力作用下的斷裂時(shí)間。

涂層的抗黏附性與穩(wěn)定性均表現(xiàn)出行業(yè)領(lǐng)先水平，且具備廣泛適用性。測(cè)試 10、50、100、150、200 mPa?s 五種黏度硅油，發(fā)現(xiàn)接觸角滯后（CAH）隨黏度從 1.03° 增至 7.52°（高黏度硅油與水滴間剪切應(yīng)力更大），但高黏度硅油揮發(fā)性更低、長(zhǎng)期穩(wěn)定性更好。考慮鼻支架通常僅植入 48 小時(shí)，選擇 10 mPa?s 硅油以平衡抗黏附性與短期使用需求。修飾后各類基材的水滴滯留力均從數(shù)十至百余微牛驟降至 1 μN(yùn) 以下 —— 鎳鈦合金從 156.1±7.9 μN(yùn) 降至 0.3±0.1 μN(yùn)，陶瓷從 153.0±6.0 μN(yùn) 降至 0.4±0.1 μN(yùn)，聚四氟乙烯從 39.7±3.8 μN(yùn) 降至 0.2±0.05 μN(yùn)。日常液體（水、牛奶、可樂）與生物流體（血液、黏液、唾液、眼淚）在涂層表面均能快速滾落，無任何殘留；血痂測(cè)試中，新鮮兔血凝固 48 小時(shí)后，涂層表面的血痂經(jīng)輕微氣流即可完全脫落，而未涂層表面的血痂需機(jī)械刮擦才能去除；極端環(huán)境穩(wěn)定性表明，200 次 3M 膠帶剝離后，水接觸角從 103.6° 輕微升至 108.8°，CAH 仍 < 5°；刀片刮擦后，硅油快速流動(dòng)填補(bǔ)劃痕，5 秒內(nèi)完全自修復(fù)。24 小時(shí)超聲處理、72 小時(shí) 120℃加熱后，玻璃與鎳鈦合金基材上涂層的 CAH 無顯著變化。模擬鼻腔液浸泡 25 天，涂層前進(jìn)接觸角穩(wěn)定在 109° 左右，CAH 始終 < 5°，遠(yuǎn)優(yōu)于傳統(tǒng)線性鏈、環(huán)狀鏈、交聯(lián)網(wǎng)絡(luò)及雜化涂層（超聲 18 小時(shí)后 CAH 均超 10°，線性鏈涂層甚至達(dá) 20° 以上）。

2.4 體內(nèi)應(yīng)用驗(yàn)證

體內(nèi)實(shí)驗(yàn)全面驗(yàn)證了涂層的生物安全性與臨床適用性，結(jié)果顯著優(yōu)于未涂層支架。采用 CCK-8 法和活死染色測(cè)試，涂層提取物濃度為 12.5%、25%、50%、100% 時(shí)，與細(xì)胞共培養(yǎng) 24、48、72 小時(shí)后，細(xì)胞存活率均保持在 90% 以上；活死染色顯示，涂層組與正常組細(xì)胞均呈綠色熒光，無明顯紅色死細(xì)胞，證實(shí)無細(xì)胞毒性；對(duì)比而言，無 “分子鎖” 的涂層在支架釋放時(shí)易從基材脫落，存在肺栓塞風(fēng)險(xiǎn)，而傳統(tǒng)交聯(lián)網(wǎng)絡(luò)與雜化涂層因含毒成分，細(xì)胞存活率僅 60%-70%。選取新西蘭白兔構(gòu)建黏膜損傷模型，將涂層與未涂層支架對(duì)稱植入同一兔的雙側(cè)鼻腔（控制變量），樣本量每組 3 只，分別于 2、7、14 天觀察。術(shù)后 48 小時(shí)取出時(shí)，未涂層支架引發(fā)兔子明顯掙扎、打噴嚏，涂層支架取出過程平穩(wěn)，無明顯應(yīng)激反應(yīng)。術(shù)后 48 小時(shí)，涂層支架重量增加 19.6%（黏附物為少量鼻腔分泌物），未涂層支架增加 142.7%（黏附大量血痂、黏膜組織及滲出液）；14 天時(shí)，涂層支架重量?jī)H為初始值的 1.5 倍，未涂層支架達(dá)初始值的 3 倍。組織學(xué)分析顯示，術(shù)后 14 天，涂層組再生黏膜上皮結(jié)構(gòu)完整，杯狀細(xì)胞與纖毛柱狀上皮細(xì)胞清晰可見，纖毛排列整齊；未涂層組出現(xiàn)上皮層缺失、固有層撕裂，SEM 下無可見纖毛結(jié)構(gòu)。炎癥與安全性表明，涂層組鼻腔灌洗液中 IL-6（150±20 pg/mL）、TNF-α（80±15 pg/mL）水平與正常組接近，未涂層組則分別升至 600±50 pg/mL、300±30 pg/mL；HE 染色顯示，兔子心、肝、脾、肺、腎均無異常，證實(shí)無器官損傷；PAS 染色顯示，涂層組黏膜黏液分泌量顯著增加，形成有效黏液屏障，降低感染風(fēng)險(xiǎn)。

• 三、總結(jié)

本研究創(chuàng)新提出 “分子鎖” 錨定策略，通過共價(jià)錨定與超聲誘導(dǎo)鏈纏結(jié)，成功制備出兼具強(qiáng)界面結(jié)合力、優(yōu)異抗黏附性、高環(huán)境穩(wěn)定性與生物相容性的彈性體涂層。該涂層以 PDMS 為主體網(wǎng)絡(luò)、硅油為潤(rùn)滑成分，通過基材表面接枝的聚合物環(huán)（“分子鎖”）實(shí)現(xiàn)穩(wěn)定錨定，不含任何有毒添加劑，解決了傳統(tǒng)涂層 “抗黏附與界面結(jié)合不可兼得” 的核心痛點(diǎn)。

研究的核心優(yōu)勢(shì)體現(xiàn)在三方面：一是界面結(jié)合力達(dá) MPa 級(jí)，能耐受溶劑浸泡、機(jī)械刮擦等苛刻條件；二是抗黏附譜廣，對(duì)液體、血痂等均具有超低黏附力（≈0.3 μN(yùn)），且具備快速自修復(fù)能力；三是生物相容性優(yōu)異，在兔鼻腔模型中能有效減少二次黏膜損傷，加速傷口愈合，炎癥反應(yīng)輕微。

與傳統(tǒng)涂層相比，該策略的創(chuàng)新點(diǎn)在于：通過 “分子鎖” 的拓?fù)淅p結(jié)，同時(shí)實(shí)現(xiàn) “強(qiáng)錨定” 與 “低黏附”，無需依賴有毒交聯(lián)劑或含氟成分，且適用于多種基材，應(yīng)用場(chǎng)景可拓展至其他植入器械（如血管支架、導(dǎo)管）。

未來研究將聚焦三方面：一是開展大動(dòng)物（如犬）實(shí)驗(yàn)，進(jìn)一步驗(yàn)證涂層在更接近人體生理環(huán)境中的性能；二是優(yōu)化涂層參數(shù)，如硅油負(fù)載量、“分子鎖” 分子量，延長(zhǎng)植入時(shí)長(zhǎng)至 7-14 天；三是推進(jìn)臨床前研究，評(píng)估涂層的長(zhǎng)期生物安全性與規(guī)?；苽淇尚行?，為臨床轉(zhuǎn)化奠定基礎(chǔ)。該研究為植入式醫(yī)療器件的表面功能化提供了新范式，具有重要的臨床應(yīng)用價(jià)值與產(chǎn)業(yè)化潛力。

原文鏈接： https://doi.org/10.1002/adfm.202521559 Digital Object Identifier (DOI)

來源：高分子凝膠與網(wǎng)絡(luò)