如何讓抗癌T細(xì)胞保持持久“戰(zhàn)斗力”，是當(dāng)前免疫治療領(lǐng)域的世界性難題。腫瘤微環(huán)境中的T細(xì)胞常因“耗竭”而功能喪失，同時(shí)伴隨細(xì)胞能量工廠“線粒體”的功能失調(diào)，導(dǎo)致療效有限。長(zhǎng)期以來，科學(xué)家們主要從基因調(diào)控層面尋找解決方案，而對(duì)蛋白質(zhì)層面的“開關(guān)”調(diào)控機(jī)制知之甚少。

北京時(shí)間2026年1月14日，國(guó)際頂級(jí)學(xué)術(shù)期刊《自然》在線發(fā)表了由蘇州系統(tǒng)醫(yī)學(xué)研究所李貴登研究員、美國(guó)弗雷德·哈欽森癌癥研究中心Philip D. Greenberg教授作為共同通訊作者的重要研究成果，題為《泛素連接酶KLHL6驅(qū)動(dòng)對(duì)CD8+ T細(xì)胞功能障礙的抵抗》。該研究首次揭示了一個(gè)名為KLHL6的關(guān)鍵蛋白，能夠像“雙重剎車”一樣，同時(shí)阻止T細(xì)胞的耗竭進(jìn)程并修復(fù)其能量代謝，為開發(fā)新一代免疫療法提供了全新靶點(diǎn)。

研究人員首先運(yùn)用智能計(jì)算分析，在海量數(shù)據(jù)中鎖定了一批可能與T細(xì)胞功能衰退相關(guān)的候選基因。隨后，他們?cè)诨铙w腫瘤模型中進(jìn)行了精確的基因篩選，最終發(fā)現(xiàn)KLHL6蛋白的缺失會(huì)同時(shí)加劇T細(xì)胞的耗竭程度和線粒體損傷。失去KLHL6的T細(xì)胞戰(zhàn)斗力大減，在腫瘤中難以存活和增殖，清除癌細(xì)胞的能力顯著下降。

那么，KLHL6是如何發(fā)揮保護(hù)作用的呢？研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步揭示了兩條并行的工作機(jī)制。首先，KLHL6能夠給一個(gè)驅(qū)動(dòng)細(xì)胞耗竭的核心“開關(guān)”——名為TOX的蛋白質(zhì)——貼上降解標(biāo)簽，促使它被細(xì)胞清理掉，從而延緩T細(xì)胞向功能喪失的終末狀態(tài)演變。其次，KLHL6還能抑制另一個(gè)導(dǎo)致線粒體過度分裂的“破壞分子”PGAM5，保障細(xì)胞的能量供應(yīng)穩(wěn)定。這兩個(gè)作用通路相對(duì)獨(dú)立，共同維系了T細(xì)胞的健康與活力。

在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，研究人員將過量表達(dá)KLHL6的T細(xì)胞回輸?shù)交及┬∈篌w內(nèi)，取得了顯著效果。這些經(jīng)過“強(qiáng)化”的T細(xì)胞在腫瘤中數(shù)量更多、存活更久，產(chǎn)生抗腫瘤細(xì)胞因子的能力更強(qiáng)。更重要的是，它們能更長(zhǎng)時(shí)間地保持“年輕有潛力”的狀態(tài)，而不是迅速耗竭。在模擬慢性病毒感染和針對(duì)人類腫瘤的模型中，KLHL6的增強(qiáng)表達(dá)同樣大幅提升了T細(xì)胞的持久戰(zhàn)斗力與治療效果。

這項(xiàng)研究不僅從全新角度揭示了T細(xì)胞功能障礙的核心調(diào)控機(jī)制，更發(fā)現(xiàn)了一個(gè)極具臨床應(yīng)用潛力的多功能靶點(diǎn)。未來，科學(xué)家們有望通過基因工程技術(shù)或開發(fā)新型藥物來調(diào)控KLHL6，從而“雙管齊下”地解放T細(xì)胞的潛力，為突破實(shí)體瘤治療瓶頸、造福更多癌癥患者帶來充滿希望的新方向。