多發(fā)性硬化（MS）是一種中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）的自身免疫疾病，特點是免疫系統(tǒng)錯誤攻擊包裹神經(jīng)纖維的髓鞘，導(dǎo)致脫髓鞘和神經(jīng)功能障礙。長期以來，科學(xué)家懷疑EB病毒（EBV）感染與MS密切相關(guān)：幾乎所有MS患者都曾感染過EBV，但具體機制不明。

（圖片源自網(wǎng)絡(luò)）

基于此，2026年1月13日，巴塞爾大學(xué)生物醫(yī)學(xué)系Tobias Derfuss研究團(tuán)隊在Cell雜志發(fā)表了“Myelin antigen capture in the CNS by B cells expressing EBV latent membrane protein 1 leads to demyelinating lesion formation”揭示了表達(dá)EBV潛伏膜蛋白1的B細(xì)胞在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中捕獲髓鞘抗原，導(dǎo)致脫髓鞘病灶的形成。

作者在小鼠模型中發(fā)現(xiàn)，病毒感染可非特異性地促使B細(xì)胞進(jìn)入大腦；其中識別髓鞘抗原的B細(xì)胞能直接在腦內(nèi)捕獲抗原，但若無T細(xì)胞輔助（如CD40L信號），會迅速死亡。然而，EB病毒潛伏膜蛋白LMP1或CD40L信號可替代T細(xì)胞幫助，驅(qū)動這些B細(xì)胞存活并引發(fā)抗體依賴性脫髓鞘炎癥。研究還在健康人B細(xì)胞庫中檢出髓鞘反應(yīng)性B細(xì)胞，并在部分多發(fā)性硬化（MS）患者腦內(nèi)發(fā)現(xiàn)LMP1表達(dá)。這為“EBV感染是MS關(guān)鍵誘因”以及“中樞感染增加MS風(fēng)險”提供了機制解釋并提示靶向B細(xì)胞活化通路（如CD40或LMP1）可能是潛在治療策略。

圖一 B細(xì)胞的抗原監(jiān)測

為了探究B細(xì)胞能否直接從感染組織中捕獲抗原，作者首先檢測了健康小鼠各器官中的B細(xì)胞分布。結(jié)果顯示，B細(xì)胞廣泛存在于多數(shù)器官，但在腦、心臟和腎臟中極少，肺中則較多；腦內(nèi)的B細(xì)胞多為未成熟表型（IgM?CD19??CD20??）可能主要來自腦膜。

接著，研究人員利用HA特異性FluBI B細(xì)胞與表達(dá)流感血凝素（HA）的感染細(xì)胞共培養(yǎng)，發(fā)現(xiàn)：B細(xì)胞接觸靶細(xì)胞后2–10分鐘內(nèi)即可內(nèi)化抗原，1小時后部分脫離；抗原捕獲過程中，B細(xì)胞表面BCR迅速下調(diào)，持續(xù)2-4小時。

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在體內(nèi)實驗中，流感感染小鼠肺部輸注FluBI與普通B細(xì)胞混合物后，兩者均能進(jìn)入肺組織并與感染細(xì)胞接觸，但只有抗原特異性B細(xì)胞（FluBI）能緊密結(jié)合并高效捕獲抗原。

這些結(jié)果表明：未致敏的B細(xì)胞無需先到淋巴結(jié)，可直接在感染組織中識別并攝取抗原。該系統(tǒng)為后續(xù)研究B細(xì)胞在中樞神經(jīng)系統(tǒng)（如腦內(nèi)病毒感染或自身免疫）中的抗原捕獲行為奠定了基礎(chǔ)。

圖二 B細(xì)胞浸潤腦組織并捕獲抗原

在穩(wěn)態(tài)下，B細(xì)胞很少進(jìn)入大腦，但在病毒感染后會大量浸潤腦組織，這一現(xiàn)象與人類多發(fā)性硬化癥（MS）的發(fā)病風(fēng)險相關(guān)。作者用兩種改造的水皰性口炎病毒（VSV）感染小鼠紋狀體：一種不能復(fù)制（VSΔG），用于安全誘導(dǎo)免疫反應(yīng)；另一種弱復(fù)制型（VSV-G*），可在神經(jīng)元表面表達(dá)帶熒光標(biāo)記的病毒糖蛋白。

研究發(fā)現(xiàn)，B細(xì)胞最初聚集在血管周圍，從第7天起大量進(jìn)入腦實質(zhì)。利用特異性識別VSV糖蛋白的V10番茄小鼠，作者通過活體雙光子顯微鏡觀察到：B細(xì)胞一旦接觸感染神經(jīng)元，就會停止移動并直接從其細(xì)胞膜上“抓取”抗原。

更重要的是，在體外和體內(nèi)實驗中均證實：只有進(jìn)入腦組織的B細(xì)胞能有效捕獲并呈遞抗原，而引流淋巴結(jié)或其他部位的B細(xì)胞則不能。這一過程不依賴淋巴器官，而是發(fā)生在感染局部。

為進(jìn)一步驗證該機制是否適用于自身抗原，作者使用了識別髓鞘蛋白MOG的MOG番茄小鼠。結(jié)果同樣顯示：只有腦內(nèi)浸潤的MOG特異性B細(xì)胞能捕獲髓鞘抗原并激活MOG特異性T細(xì)胞，非特異性B細(xì)胞則完全無效。

結(jié)合此前在肺部的研究，B細(xì)胞無需經(jīng)過淋巴結(jié)，可直接在非淋巴組織（如腦或肺）中從抗原表達(dá)細(xì)胞捕獲抗原并啟動免疫應(yīng)答。

圖三 抗原捕獲后CD40L對B細(xì)胞的挽救作用

T細(xì)胞通過CD40L信號幫助抗原暴露的B細(xì)胞存活，避免其因過度激活而死亡（AICD）。作者探究這一機制是否也適用于腦內(nèi)識別髓鞘抗原的B細(xì)胞。

體外實驗顯示：接觸髓鞘抗原（MOG）的B細(xì)胞若無輔助，幾天內(nèi)就會死亡；但若加入T細(xì)胞或直接提供CD40L刺激，它們就能存活甚至增殖：CD40L足以替代T細(xì)胞的作用。

在體內(nèi)，作者在病毒感染小鼠腦內(nèi)局部表達(dá)CD40L，結(jié)果發(fā)現(xiàn)：原本會死亡的MOG特異性B細(xì)胞數(shù)量增加約三倍并在腦內(nèi)形成局灶性脫髓鞘病變和IgM沉積，提示這些被“救活”的B細(xì)胞具有致病潛力。

單細(xì)胞測序進(jìn)一步揭示：CD40L特別保護(hù)了一類生發(fā)中心樣B細(xì)胞，它們曾捕獲抗原、本應(yīng)走向死亡，但在CD40信號下得以存活。而未獲CD40L支持時，這類細(xì)胞完全消失。

值得注意的是，幾乎所有浸潤腦內(nèi)的B細(xì)胞都高表達(dá)CD40和MHC II，說明它們已處于“待激活”狀態(tài)，只差一個關(guān)鍵信號（如CD40L）就能逃逸清除、驅(qū)動自身免疫反應(yīng)。

研究說明：腦內(nèi)B細(xì)胞能否引發(fā)脫髓鞘病變，關(guān)鍵不在于是否遇到抗原，而在于是否獲得CD40L等T細(xì)胞提供的“救命信號”。這也解釋了為何EB病毒（可模擬CD40L信號）感染會顯著增加多發(fā)性硬化風(fēng)險。

圖四 LMP1依賴性脫髓鞘的效應(yīng)機制及臨床后果

為研究EB病毒潛伏膜蛋白LMP1對自身反應(yīng)性B細(xì)胞的影響，作者在小鼠紋狀體注射VSV*ΔG誘導(dǎo)腦部炎癥，再輸注經(jīng)他莫昔芬激活的B細(xì)胞（因全身表達(dá)LMP1會導(dǎo)致脾腫大致死，需嚴(yán)格控制表達(dá)）。

結(jié)果顯示：無論是否特異性識別髓鞘抗原（MOG），表達(dá)LMP1的B細(xì)胞在腦內(nèi)存活更多；只有MOG特異性+LMP1的B細(xì)胞引發(fā)明顯脫髓鞘且病灶周圍沉積補體C1q和C3d，提示抗體介導(dǎo)的損傷；這些B細(xì)胞還能有效激活MOG特異性T細(xì)胞，促進(jìn)其浸潤腦內(nèi)并轉(zhuǎn)化為記憶表型，盡管小鼠僅出現(xiàn)輕微運動偏側(cè)趨勢。

為驗證該機制在人類中的合理性，作者檢測了健康人外周血：發(fā)現(xiàn)天然存在識別MOG的初始IgM? B細(xì)胞（約1.75個/百萬B細(xì)胞），未經(jīng)歷突變；而抗病毒（如SARS-CoV-2刺突蛋白）的B細(xì)胞則多為突變后的IgG/IgA型，頻率更高（34個/百萬）。最后，在6例多發(fā)性硬化（MS）患者腦組織中，2例病灶檢出CD20?LMP1?雙陽性B細(xì)胞，形態(tài)與已知EBV相關(guān)淋巴增殖病例相似，而對照組未見。

這些結(jié)果支持一個新模型：健康人本就攜帶識別髓鞘的初始B細(xì)胞；若它們在腦內(nèi)遭遇抗原并被EBV-LMP1“救活”即可逃逸清除、激活T細(xì)胞并驅(qū)動脫髓鞘，這解釋了為何EBV感染是MS的關(guān)鍵誘因。

圖五 全文摘要圖

總結(jié)

本研究不僅揭示了EBV感染的髓鞘反應(yīng)性B細(xì)胞可在非自身免疫背景下啟動多發(fā)性硬化（MS）病灶，還拓展了對B細(xì)胞生物學(xué)的認(rèn)識：在如肺等外周組織中，初始B細(xì)胞可像“抗原偵察兵”一樣直接捕獲抗原；而在中樞神經(jīng)系統(tǒng)，一旦這類B細(xì)胞被EBV-LMP1信號挽救，便能驅(qū)動脫髓鞘。該模型解釋了為何病毒感染或腦損傷等前驅(qū)事件增加MS風(fēng)險，并為通過青少年EBV疫苗預(yù)防MS提供了關(guān)鍵理論依據(jù)。

文章來源

https://doi.org/10.1016/j.cell.2025.12.031

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