Chikungunya virus: Current situation and future challenges

基孔肯雅熱（CHIKF）是一種由基孔肯雅病毒（CHIKV）引起的再發(fā)蚊媒傳染病。2025年，留尼汪島疫情的卷土重來(lái)以及中國(guó)廣東佛山出現(xiàn)的本地傳播病例，再次突顯了該病毒全球擴(kuò)散的風(fēng)險(xiǎn)。

近日，軍事醫(yī)學(xué)研究院秦成峰、李春曉研究員團(tuán)隊(duì)在Biosafety and Health在線發(fā)表了題為 “Chikungunya virus: Current situation and future challenges” 的綜述文章。該文按照病毒學(xué)特征、流行病學(xué)演變、媒介生物學(xué)特性及疫苗研發(fā)進(jìn)展的邏輯，系統(tǒng)闡述了CHIKV的現(xiàn)狀與挑戰(zhàn)。

摘要

基孔肯雅病毒（CHIKV）是一種最早于1952年在坦桑尼亞發(fā)現(xiàn)的蚊媒甲病毒，現(xiàn)已擴(kuò)散至100多個(gè)國(guó)家，構(gòu)成了日益嚴(yán)峻的全球健康風(fēng)險(xiǎn)。2025年留尼汪島的疫情以及中國(guó)佛山的本土傳播，揭示了該病毒全球擴(kuò)散風(fēng)險(xiǎn)的增長(zhǎng)。對(duì)于主要媒介埃及伊蚊（Aedes aegypti）和白紋伊蚊（Aedes albopictus）而言，其行為特征（如白天叮咬、跳躍式產(chǎn)卵和多宿主吸血）顯著增加了傳播潛力并使控制工作復(fù)雜化。目前已有兩款疫苗——IXCHIQ?（減毒活疫苗）和VIMKUNYA?（病毒樣顆粒疫苗）——在歐洲和美國(guó)獲批，同時(shí)包括滅活疫苗、亞單位疫苗、病毒載體疫苗和信使核糖核酸（mRNA）疫苗在內(nèi)的多種候選疫苗正在研發(fā)中。本綜述總結(jié)了目前關(guān)于CHIKV病毒學(xué)、流行病學(xué)、進(jìn)化、疫苗和媒介控制的知識(shí)，旨在為有效管理這一再發(fā)蟲(chóng)媒病毒威脅提供見(jiàn)解。

1. 引言

基孔肯雅熱（Chikungunya fever，CHIKF）是由基孔肯雅病毒（Chikungunya virus，CHIKV）引起的一種蚊媒傳染病。潛伏期通常為3至7天，急性期癥狀包括發(fā)熱、皮疹和嚴(yán)重的關(guān)節(jié)痛 。兒童可能出現(xiàn)癲癇發(fā)作和意識(shí)障礙等神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥。雖然大多數(shù)患者能康復(fù)，但約30%-40%的患者會(huì)發(fā)展為慢性關(guān)節(jié)炎，疼痛可持續(xù)數(shù)月甚至數(shù)年。在流行地區(qū)，發(fā)病率可超過(guò)35%，病死率約為0.1%。死亡風(fēng)險(xiǎn)主要影響老年人、新生兒和患有慢性基礎(chǔ)疾病的個(gè)體。除了個(gè)體發(fā)病外，CHIKV的慢性表現(xiàn)導(dǎo)致日常功能受損和生產(chǎn)力下降，造成了巨大的社會(huì)和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。例如，在哥倫比亞，2014年流行期間歸因于CHIKV的估計(jì)成本超過(guò)7000萬(wàn)美元，反映了長(zhǎng)期的醫(yī)療保健利用和生產(chǎn)力損失。目前的治療主要以支持性和對(duì)癥治療為主。

首次有記錄的CHIKF暴發(fā)發(fā)生在1952年的坦桑尼亞?！盎卓涎牛–hikungunya）”一詞源于馬孔德語(yǔ)，意為“變得彎曲（to become contorted）”，生動(dòng)地描述了患者因致殘性關(guān)節(jié)痛而彎腰駝背的姿態(tài)。人類(lèi)和非人靈長(zhǎng)類(lèi)動(dòng)物是CHIKV的自然儲(chǔ)存宿主，埃及伊蚊（Ae. aegypti）和白紋伊蚊（Ae. albopictus）是主要媒介。受媒介分布擴(kuò)大和病毒適應(yīng)性進(jìn)化（例如E1-A226V突變?cè)鰪?qiáng)了在白紋伊蚊中的傳播效率）的驅(qū)動(dòng)，全球疫情日益加劇。CHIKV現(xiàn)已擴(kuò)散至全球119個(gè)國(guó)家和地區(qū)，構(gòu)成重大的公共衛(wèi)生威脅。

在中國(guó)，由輸入性病例引發(fā)的本地暴發(fā)曾報(bào)道于廣東東莞（2010年）和云南瑞麗（2019年）。2025年7月，廣東省經(jīng)歷了一次源于輸入性病例的較大規(guī)模暴發(fā)，隨后發(fā)生跨省傳播。盡管CHIKV尚未在中國(guó)實(shí)現(xiàn)廣泛的地方性流行，但頻繁的國(guó)際旅行和氣候變化繼續(xù)放大了輸入性病例和本地傳播的風(fēng)險(xiǎn)。

本綜述系統(tǒng)地綜合了CHIKF的四個(gè)關(guān)鍵方面：病毒學(xué)特征、流行病學(xué)進(jìn)化、疫苗研發(fā)和媒介控制策略。

2. 基孔肯雅病毒

2.1 病原學(xué)分類(lèi)

CHIKV屬于披膜病毒科（Togaviridae）甲病毒屬（Alphavirus）中的致關(guān)節(jié)炎亞群。病毒粒子呈球形，直徑約60–70 nm，具有二十面體對(duì)稱的核衣殼結(jié)構(gòu)，包裹在嵌有病毒刺突蛋白的宿主來(lái)源脂質(zhì)包膜中。病毒核心包含單股正鏈核糖核酸（RNA）基因組，長(zhǎng)度為11.8 kb，具有5'端帽子結(jié)構(gòu)和3'端poly(A)尾?；蚪M包含兩個(gè)開(kāi)放閱讀框（ORF）：5'端近側(cè)的ORF1編碼非結(jié)構(gòu)蛋白nsP1–nsP4，共同構(gòu)成負(fù)責(zé)病毒RNA復(fù)制和轉(zhuǎn)錄的病毒復(fù)制酶復(fù)合物；3'端近側(cè)的ORF2編碼結(jié)構(gòu)多聚蛋白前體（C-E3-E2-6K/TF-E1），經(jīng)宿主蛋白酶裂解最終形成衣殼蛋白（C）和包膜糖蛋白（E3, E2, 6K/TF, E1）。其中，包膜糖蛋白E2和E1是最關(guān)鍵的保護(hù)性抗原。E2-E1異二聚體在病毒表面組裝成三聚體刺突，介導(dǎo)病毒與宿主細(xì)胞的附著和膜融合，同時(shí)也誘導(dǎo)阻斷感染的中和抗體。

2.2 基因分型

盡管病毒是在1952年坦桑尼亞暴發(fā)期間首次分離的，但系統(tǒng)發(fā)育研究表明其更早（500年前）就存在于撒哈拉以南非洲的叢林循環(huán)（sylvatic cycle）中，以非人靈長(zhǎng)類(lèi)動(dòng)物為自然宿主，主要通過(guò)埃及伊蚊在動(dòng)物間傳播。在其流行進(jìn)化過(guò)程中，CHIKV分化為三個(gè)主要基因型（基于E1糖蛋白基因序列）：西非型（WA）、東/中/南非型（ECSA）和亞洲型。其中，ECSA基因型代表了CHIKV最古老的譜系之一——1952年分離的首株病毒即屬于此基因型——盡管其分化早于1952年。隨后它演化出了關(guān)鍵的亞譜系：印度洋譜系（IOL）（攜帶增強(qiáng)白紋伊蚊傳播能力的E1-A226V突變）和ECSA-2亞譜系。WA基因型表現(xiàn)出最高的基因組差異，約在350年前從ECSA分化出來(lái)，目前仍局限于塞內(nèi)加爾和尼日利亞等西非地區(qū)，傳播效率較低。亞洲基因型是在ECSA擴(kuò)展到亞洲后作為一個(gè)獨(dú)立分支出現(xiàn)的，最早記錄為1958年的泰國(guó)毒株。由于不同基因型之間存在交叉免疫保護(hù)作用，目前CHIKV僅有一個(gè)血清型。

2.3 感染特征

CHIKV主要通過(guò)埃及伊蚊和白紋伊蚊叮咬傳播。在蚊蟲(chóng)中腸復(fù)制后，病毒侵入唾液腺并經(jīng)由隨后的叮咬傳播給新宿主。人類(lèi)是CHIKV的主要擴(kuò)增宿主；感染后會(huì)產(chǎn)生病毒血癥，使之成為蚊蟲(chóng)的有效感染源。非人靈長(zhǎng)類(lèi)動(dòng)物在叢林循環(huán)中充當(dāng)自然儲(chǔ)存宿主。

通過(guò)蚊蟲(chóng)叮咬進(jìn)入人體后，CHIKV最初在皮膚中的角質(zhì)形成細(xì)胞、成纖維細(xì)胞和朗格漢斯細(xì)胞中復(fù)制，然后擴(kuò)散到局部淋巴結(jié)，引起病毒血癥。病毒通過(guò)血流傳播至靶組織（如關(guān)節(jié)、肌肉），特異性感染滑膜巨噬細(xì)胞、成纖維細(xì)胞和軟骨細(xì)胞。這會(huì)招募免疫細(xì)胞（包括巨噬細(xì)胞、自然殺傷[NK]細(xì)胞、CD4+ T細(xì)胞）進(jìn)入滑膜，釋放導(dǎo)致滑膜炎的促炎介質(zhì)（如白細(xì)胞介素[IL]-6, IL-17, 粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子[GM-CSF], 腫瘤壞死因子[TNF]-α）。

CHIKV的主要功能受體是基質(zhì)重塑相關(guān)蛋白8（MXRA8）。包膜糖蛋白E2和E1分別直接結(jié)合MXRA8的D2和D1結(jié)構(gòu)域，形成獨(dú)特的3:3結(jié)合模式（即三聚體E2-E1刺突結(jié)合三個(gè)MXRA8分子）。MXRA8的莖區(qū)對(duì)于高效感染至關(guān)重要。MXRA8在關(guān)節(jié)組織中的高表達(dá)——特別是滑膜成纖維細(xì)胞和軟骨細(xì)胞——是CHIKV誘導(dǎo)關(guān)節(jié)炎的核心，使病毒能夠精確靶向關(guān)節(jié)，驅(qū)動(dòng)急性炎癥和慢性病理。

其他潛在受體包括CD147（basigin）和禁止素-1（PHB1），盡管其生理意義需要進(jìn)一步驗(yàn)證。共附著因子如硫酸乙酰肝素（HS）、磷脂酰絲氨酸受體（TIM-1/TIM-4）和AXL受體酪氨酸激酶（RTKs）可增強(qiáng)感染：HS通過(guò)靜電相互作用加強(qiáng)病毒初始附著，而磷脂酰絲氨酸受體介導(dǎo)疏水結(jié)合以促進(jìn)內(nèi)化。然而，這些因子不能獨(dú)立介導(dǎo)感染。

3. 流行病學(xué)與進(jìn)化

全球監(jiān)測(cè)和基因組進(jìn)化分析顯示，CHIKF自1952年出現(xiàn)以來(lái)引起了反復(fù)的大流行，每次都伴隨著病毒的關(guān)鍵適應(yīng)性進(jìn)化事件。其進(jìn)化軌跡的特征是主要的基因型更替和驅(qū)動(dòng)媒介轉(zhuǎn)換或增強(qiáng)適應(yīng)性的關(guān)鍵位點(diǎn)突變，最終導(dǎo)致地理范圍的持續(xù)擴(kuò)大。

1952年的坦桑尼亞暴發(fā)標(biāo)志著CHIKV全球流行史的開(kāi)始，分離出的病原體屬于ECSA基因型。病毒隨后傳播到東南亞：1958年在泰國(guó)首次分離到CHIKV，代表了最早的亞洲分離株。1962年，它與登革病毒在曼谷共同流行，造成大規(guī)模暴發(fā)，有44,000–70,000例醫(yī)生診斷的兒科病例。到1963年，疫情到達(dá)印度，迅速席卷主要城市，到1965年感染了30萬(wàn)人。這一時(shí)期來(lái)自泰國(guó)和印度的毒株在遺傳上不同于坦桑尼亞毒株，形成了亞洲基因型。系統(tǒng)發(fā)育研究證實(shí)該基因型是一個(gè)獨(dú)立進(jìn)化的分支，源自引入亞洲的古老ECSA毒株。在2005年之前，ECSA和亞洲基因型主要依賴埃及伊蚊作為媒介。由于這種蚊蟲(chóng)的熱帶限制，疫情嚴(yán)格限于熱帶區(qū)域。在此階段未發(fā)生顯著的適應(yīng)性突變，導(dǎo)致在白紋伊蚊中的感染效率低，未能突破熱帶生態(tài)屏障。

2004年，肯尼亞沿海出現(xiàn)CHIKF暴發(fā)，并在次年傳播至印度洋島嶼（例如，法國(guó)海外省留尼汪島：266,000例病例，發(fā)病率35%）和印度（130萬(wàn)例）。從2006年起，它擴(kuò)展到整個(gè)東南亞，導(dǎo)致全球超過(guò)600萬(wàn)病例，平均病死率約為0.1%。這次流行標(biāo)志著自1952年發(fā)現(xiàn)該病毒以來(lái)最大規(guī)模的暴發(fā)。致病株屬于ECSA，但獲得了一個(gè)關(guān)鍵突變：E1-A226V（226位丙氨酸替換為纈氨酸）。該突變通過(guò)降低對(duì)宿主細(xì)胞膜膽固醇的依賴性，顯著增強(qiáng)了病毒在白紋伊蚊中腸的復(fù)制和唾液傳播能力，定義了印度洋譜系（ECSA-IOL）。通過(guò)這一單位點(diǎn)突變實(shí)現(xiàn)的媒介轉(zhuǎn)換，ECSA-IOL經(jīng)由廣泛分布的白紋伊蚊（溫帶至熱帶）傳播至印度、印度尼西亞、馬來(lái)西亞、斯里蘭卡和新加坡（2006–2008），并于2007年在意大利引起了歐洲首起本土暴發(fā)。隨著ECSA-IOL的持續(xù)存在，出現(xiàn)了額外的白紋伊蚊適應(yīng)性突變（如E2-L210Q），可能與E1-A226V協(xié)同作用以增加流行區(qū)的傳播效率。在印度南部（主要是埃及伊蚊驅(qū)動(dòng)），一些缺乏A226V的IOL毒株進(jìn)化出了替代適應(yīng)（如E1-K211E/E2-V264A），增強(qiáng)了在埃及伊蚊中的感染力。

2013年，亞洲基因型CHIKV經(jīng)菲律賓進(jìn)入加勒比地區(qū)，傳播至美洲41個(gè)國(guó)家/地區(qū)，報(bào)告病例超過(guò)300萬(wàn)。多米尼加共和國(guó)報(bào)告了400,000例，而巴西和哥倫比亞經(jīng)歷了持續(xù)的暴發(fā)。亞洲基因型在美洲取代了ECSA-IOL成為優(yōu)勢(shì)毒株。傳播仍依賴于埃及伊蚊（在美洲廣泛分布），沒(méi)有像E1-A226V那樣的跨媒介能力。然而，出現(xiàn)了E2-V368A/6K-L20M雙重突變（不同于IOL的進(jìn)化路徑），可能通過(guò)促進(jìn)病毒粒子的組裝和釋放來(lái)增強(qiáng)媒介/宿主適應(yīng)。攜帶該突變的毒株定義了加勒比/美洲流行進(jìn)化枝（CO-clade）。在巴西觀察到亞洲和ECSA基因型的共同傳播，其中ECSA毒株在E1-E1界面攜帶E1-V156A/K211T。這種雙重突變改變了糖蛋白構(gòu)象，賦予了雙重特性：高媒介傳播效率和在動(dòng)物模型中增強(qiáng)的致病性，構(gòu)成了向北美傳播的風(fēng)險(xiǎn)。

2025年3月，留尼汪島在沉寂18年后再次經(jīng)歷了CHIKF暴發(fā)。疫情始于2024年8月，最初傳播水平較低，但在2025年1月后進(jìn)入爆發(fā)期。到3月底，疫情已蔓延至全島，高峰期每周新增8000例。截至2025年7月，世界衛(wèi)生組織（WHO）報(bào)告了超過(guò)47,500例確診病例和約170,000例疑似病例（占島上人口的35%）——這是2005–2006年大流行的重演。病毒通過(guò)國(guó)際旅行者全球擴(kuò)散至119個(gè)國(guó)家和地區(qū)，包括中國(guó)廣東和澳門(mén)，并出現(xiàn)持續(xù)傳播。流行株在遺傳上與2005年留尼汪暴發(fā)同源，屬于適應(yīng)白紋伊蚊的ECSA基因型。除了關(guān)鍵的跨媒介突變E1-A226V外，還鑒定出協(xié)同突變E2-I211T和E2-L210Q，表明媒介適應(yīng)性增強(qiáng)。該毒株現(xiàn)被定義為ECSA-2譜系。2025年7月初，在全球CHIKF卷土重來(lái)的背景下，中國(guó)報(bào)告了廣東佛山由輸入性病例引發(fā)的CHIKF局部聚集性疫情，這是六年來(lái)首次。

4. 蚊媒特征

4.1 主要媒介與潛在媒介

CHIKV的主要和潛在傳播媒介是埃及伊蚊和白紋伊蚊。埃及伊蚊是全球城市地區(qū)CHIKV的主要媒介，廣泛分布于熱帶和亞熱帶地區(qū)。在中國(guó)，它發(fā)現(xiàn)于北緯22度以南地區(qū)。它偏好吸食人血，在建筑物內(nèi)及周?chē)男⌒头e水容器中繁殖，其活動(dòng)高峰出現(xiàn)在白天。

然而，在中國(guó)，白紋伊蚊在傳播中扮演著更關(guān)鍵的角色。它的分布比埃及伊蚊更廣，范圍從熱帶的海南島到遼寧南部的溫帶地區(qū)，并因全球氣候變化和城市化向北和向西擴(kuò)展。其卵具有高度抗性，能在干燥條件下存活。它吸食人類(lèi)和家畜血液，在野外和人類(lèi)居住區(qū)均活躍。它既能利用人工容器，也能利用樹(shù)洞和竹筒等自然棲息地，使其能夠同時(shí)適應(yīng)城市、郊區(qū)和農(nóng)村環(huán)境。值得注意的是，自2005年以來(lái)，印度洋地區(qū)的CHIKV毒株經(jīng)歷了顯著的適應(yīng)性突變（E1-A226V）。除了這兩種主要媒介外，特定地理區(qū)域或生態(tài)條件下的某些蚊種也可能參與病毒循環(huán)。例如，非洲蚊（Ae. africanus）和其他非洲叢林型宿主中的野生蚊種通過(guò)叮咬非人靈長(zhǎng)類(lèi)動(dòng)物維持CHIKV的自然循環(huán)。應(yīng)當(dāng)指出，盡管E1-A226V突變顯著增強(qiáng)了病毒在白紋伊蚊中的復(fù)制和傳播，使得白紋伊蚊在許多地區(qū)變得與埃及伊蚊一樣重要，甚至更重要。

除了這兩種主要媒介外，特定地理區(qū)域或生態(tài)條件下的某些蚊種也可能參與病毒循環(huán)。例如，在非洲森林型宿主中，野生蚊種如非洲伊蚊（Ae. africanus）通過(guò)叮咬非人靈長(zhǎng)類(lèi)動(dòng)物維持CHIKV自然循環(huán)。應(yīng)當(dāng)注意，雖然已在三帶喙庫(kù)蚊（Culex tritaeniorhynchus）、致倦庫(kù)蚊（Culex quinquefasciatus）、非洲曼蚊（Mansonia africana）和叉角伊蚊（Aedes furcifer）中檢測(cè)到CHIKV，但這并不意味著它們能夠有效地將病毒傳播給人類(lèi)，需要進(jìn)一步研究。

4.2 感染與傳播能力

CHIKV在蚊蟲(chóng)體內(nèi)沿著特定途徑復(fù)制和傳播。蚊蟲(chóng)吸食病毒血癥患者的血液后，病毒首先侵入并在中腸上皮細(xì)胞中大量復(fù)制。隨后，病毒突破中腸屏障，進(jìn)入蚊蟲(chóng)的開(kāi)放循環(huán)系統(tǒng)血淋巴，并擴(kuò)散至全身，最終感染唾液腺。在唾液腺再次復(fù)制后，病毒與唾液混合。在蚊蟲(chóng)下一次血餐期間，病毒可傳播給新宿主。從蚊蟲(chóng)攝入感染性血液到其唾液變得具有傳染性的時(shí)間被稱為外潛伏期（EIP）。EIP是決定暴發(fā)速度和規(guī)模的關(guān)鍵參數(shù)。CHIKV的EIP相對(duì)較短，通常為2至7天，意味著受感染的蚊子能迅速獲得傳播病毒的能力。這也是導(dǎo)致2025年中國(guó)廣東省佛山市局部暴發(fā)的關(guān)鍵因素之一。

埃及伊蚊和白紋伊蚊感染CHIKV后，病毒在其體內(nèi)迅速?gòu)?fù)制和擴(kuò)散，具有較短的外潛伏期和較高的傳播效率。埃及伊蚊通常在感染后3至7天開(kāi)始傳播病毒，傳播率在第7至14天達(dá)到高峰。白紋伊蚊的傳播起始時(shí)間與埃及伊蚊相當(dāng)，有些情況下甚至更快。例如，攜帶E1-A226V突變的病毒最早可在感染后第2天的白紋伊蚊中檢測(cè)到。在這兩種蚊種中，唾液腺在感染后約7天積累大量病毒，甚至在感染后21天仍維持高水平。

媒介效能（Vector competence）是指病原體在蚊蟲(chóng)體內(nèi)感染、復(fù)制并傳播的能力，深受蚊蟲(chóng)、病毒和環(huán)境之間相互作用的影響。另一方面，媒介容量（Vectorial capacity）考慮了額外的生態(tài)因素，描述了特定時(shí)期內(nèi)特定區(qū)域蚊蟲(chóng)種群傳播病原體的整體能力。表1列出了一些影響因素。

除了媒介相關(guān)的決定因素外，宿主因素在CHIKV傳播動(dòng)力學(xué)中也起著重要作用。宿主免疫狀態(tài)可顯著影響對(duì)感染的易感性和病毒血癥的持續(xù)時(shí)間，從而影響向蚊蟲(chóng)的傳播。例如，針對(duì)E2糖蛋白表位的早期中和性IgG反應(yīng)已被證明能限制病毒在患者體內(nèi)的擴(kuò)散并縮短蚊蟲(chóng)的潛在感染窗口期。宿主遺傳背景導(dǎo)致炎癥反應(yīng)，這與免疫介質(zhì)水平升高和免疫細(xì)胞浸潤(rùn)有關(guān)，不同宿主的免疫反應(yīng)途徑差異導(dǎo)致疾病嚴(yán)重程度和傳播潛力的變異。這些宿主相關(guān)因素突顯了媒介和宿主在決定CHIKV流行病學(xué)中的復(fù)雜相互作用。

實(shí)驗(yàn)室研究已證實(shí)，埃及伊蚊和白紋伊蚊均可通過(guò)卵將CHIKV傳播給后代，即垂直傳播。然而，效率通常較低（約0.1%至5.0%），遠(yuǎn)低于登革或黃熱病毒，目前還不能被視為主要的傳播模式。盡管如此，在流行間歇期，垂直傳播意義重大，因?yàn)樵谌祟?lèi)病例消失后，病毒可通過(guò)少數(shù)受感染蚊蟲(chóng)的后代在生態(tài)系統(tǒng)中持續(xù)存在，可能成為次年疫情復(fù)發(fā)的潛在來(lái)源。

4.3 媒介蚊蟲(chóng)的行為特征及其公共衛(wèi)生意義

媒介蚊蟲(chóng)的行為模式直接影響其與人類(lèi)接觸的頻率和病毒傳播效率，使其對(duì)于控制策略的制定至關(guān)重要。圖1展示了影響CHIKV在伊蚊生殖周期中傳播的兩個(gè)關(guān)鍵環(huán)節(jié)。白紋伊蚊和埃及伊蚊是典型的晝行性蚊蟲(chóng)，活動(dòng)高峰出現(xiàn)在清晨和傍晚，使得傳統(tǒng)的夜間蚊帳防護(hù)效果較差。此外，它們表現(xiàn)出一種跳躍式吸血行為（Jumping blood feeding）。在單次吸血過(guò)程中，它們經(jīng)常在受到輕微干擾時(shí)在多個(gè)宿主之間切換并飛走（圖1），通常需要叮咬4–5次才能完全飽腹。這種行為顯著增加了單個(gè)攜帶病毒蚊蟲(chóng)的傳播潛力，并顯著提高了病毒在人群中的傳播效率。

雌性伊蚊傾向于在一個(gè)生殖周期內(nèi)將卵產(chǎn)在多個(gè)小型積水容器中，這種行為被稱為“跳躍式產(chǎn)卵（jumping oviposition）”（圖1）。研究表明，當(dāng)面臨低質(zhì)量的繁殖場(chǎng)所（如擁擠的環(huán)境）時(shí)，雌蚊更有可能分散產(chǎn)卵以維持蚊蟲(chóng)種群。盡管這種行為可能受現(xiàn)實(shí)環(huán)境中多種因素的影響，但它無(wú)疑對(duì)控制工作構(gòu)成了重大挑戰(zhàn)：即使最明顯的積水被清除，殘留的、隱蔽的微型水源（如花盆托盤(pán)或廢棄的瓶罐）仍能維持蚊蟲(chóng)種群，降低了“源頭減少”策略的有效性?？梢允褂米詣?dòng)散播陷阱（ADTs）誘引雌蚊進(jìn)入涂有微量殺幼蟲(chóng)劑的產(chǎn)卵陷阱。當(dāng)這些雌蚊產(chǎn)卵時(shí)，它們會(huì)將昆蟲(chóng)生長(zhǎng)調(diào)節(jié)劑（IGR）轉(zhuǎn)移到其他不顯眼的水容器中，實(shí)現(xiàn)“間接幼蟲(chóng)控制”。

圖1埃及伊蚊的行為特征——基孔肯雅熱主要媒介綜述

5. 疫苗研發(fā)

5.1 基孔肯雅疫苗

目前，基于研究顯示中和抗體滴度（閾值為PRNT80 ≥ 10或PRNT50 ≥ 150）與病毒清除/疾病保護(hù)之間存在顯著相關(guān)性，美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）和歐洲藥品管理局（EMA）接受中和抗體水平作為保護(hù)性免疫的生物標(biāo)志物，并批準(zhǔn)了兩款上市疫苗：一款減毒活疫苗和一款重組病毒樣顆粒（VLP）疫苗。

5.1.1 減毒活疫苗 IXCHIQ?

該疫苗代號(hào)為VLA 1553，是由法國(guó)Valneva公司開(kāi)發(fā)的基因減毒活疫苗。它基于流行性ECSA-IOL基因型CHIKV LR2006-OPY1株，通過(guò)刪除nsP3蛋白高變區(qū)的62個(gè)氨基酸并替換為短連接肽來(lái)實(shí)現(xiàn)減毒策略（圖2）。臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，單劑接種后28天，98.9%的受試者達(dá)到了保護(hù)性中和抗體水平（PRNT50 ≥ 150），幾何平均滴度（GMT）為3,750。在6個(gè)月時(shí)，96.3%維持了保護(hù)性滴度（GMT = 1,039），并在36個(gè)月時(shí)維持了96%的持續(xù)保護(hù)，老年和年輕人群中的抗體水平相當(dāng)。安全數(shù)據(jù)表明總體耐受性良好，但有1.5%經(jīng)歷了類(lèi)似CHIKF的嚴(yán)重、持續(xù)的不良事件?；谶@些結(jié)果，F(xiàn)DA于2023年11月批準(zhǔn)該疫苗用于18-64歲的個(gè)體。禁用于其他年齡組、孕婦、免疫缺陷/免疫功能低下個(gè)體和慢性關(guān)節(jié)炎患者。隨后在加拿大、歐盟和英國(guó)獲得了批準(zhǔn)。然而，由于使用報(bào)告中出現(xiàn)了嚴(yán)重不良事件，F(xiàn)DA于2025年5月限制該疫苗在60歲及以上人群中的使用，并隨后于8月22日暫停了其在美國(guó)的市場(chǎng)授權(quán)。

5.1.2 VLP疫苗 VIMKUNYA?

由丹麥生物制藥公司Bavarian Nordic A/S開(kāi)發(fā)，該疫苗利用真核表達(dá)載體在293 T/293F細(xì)胞中表達(dá)WA譜系37,997株CHIKV的結(jié)構(gòu)蛋白（C-E3-E2-6K-E1），使其能夠自組裝成在結(jié)構(gòu)上與天然病毒粒子緊密相似的VLP（圖2）。2025年2月14日獲批，它是世界上第二款獲得許可的基孔肯雅疫苗，也是唯一一款適用于12-18歲青少年的疫苗。

I/II期臨床試驗(yàn)結(jié)果表明候選疫苗具有良好的安全性，并在首次加強(qiáng)免疫后誘導(dǎo)了強(qiáng)效的交叉中和抗體（覆蓋WA/ECSA/Asian/IOL譜系）；與非佐劑組相比，鋁佐劑配方誘發(fā)了更高的中和抗體水平和更長(zhǎng)的免疫原性持久性（> 6個(gè)月）。III期試驗(yàn)結(jié)果顯示：在12–64歲年齡組，單劑接種后第22天血清中和抗體GMT達(dá)到1,618（安慰劑組為7.9），86%的參與者在6個(gè)月時(shí)維持中和抗體（GMT降至337.73）；在老年組（≥65歲），第22天血清陽(yáng)轉(zhuǎn)率為87%（GMT = 723.93，低于年輕組），6個(gè)月時(shí)降至75.5%（GMT = 233.02）。關(guān)于安全性：在12–64歲隊(duì)列中，45.1%的疫苗接種者報(bào)告了不良事件（安慰劑組為34.7%），主要是輕至中度反應(yīng)，包括注射部位疼痛（23.7%）、疲勞（19.9%）、頭痛（18.0%）和肌痛（17.6%），0.1%的接種者出現(xiàn)≥3級(jí)不良事件；老年組的不良事件發(fā)生率低于12–64歲組，未出現(xiàn)嚴(yán)重的疫苗相關(guān)不良事件。

圖2IXCHIQ?與VIMKUNYA?的抗原設(shè)計(jì)與構(gòu)建策略示意圖

5.2 其他在研候選疫苗

目前處于臨床試驗(yàn)或取得重大進(jìn)展的CHIKF候選疫苗按技術(shù)平臺(tái)分類(lèi)為：滅活疫苗、減毒活疫苗、重組亞單位疫苗、病毒載體疫苗和mRNA疫苗。

5.2.1 滅活疫苗

作為一種傳統(tǒng)且成熟的方法，滅活疫苗最早于1970年用于CHIKV探索。最先進(jìn)的候選疫苗BBV87由印度巴拉特生物技術(shù)公司（Bharat Biotech）開(kāi)發(fā)，使用ECSA基因型毒株（CHIK/03/06分離株），經(jīng)β-丙內(nèi)酯滅活并加佐劑鋁。臨床前研究顯示其誘導(dǎo)高滴度中和抗體并防止攻毒后的病毒血癥。I期試驗(yàn)（2017年）確認(rèn)了安全性和免疫原性，目前正處于II/III期試驗(yàn)階段。

5.2.2 減毒活疫苗

首個(gè)進(jìn)入臨床試驗(yàn)的CHIKV活疫苗候選株是傳代減毒株CHIKV 181/25（也稱為T(mén)SI-GSD-218），由于安全性和穩(wěn)定性問(wèn)題于1998年終止開(kāi)發(fā)。除了已獲批的IXCHIQ?（利用nsP3蛋白高變區(qū)62個(gè)氨基酸缺失并替換為短連接肽作為減毒策略）外，研究人員正在尋求用于下一代疫苗開(kāi)發(fā)的新型基因工程方法。重組毒株CHIKV/IRES在哺乳動(dòng)物細(xì)胞中復(fù)制受限，在蚊蟲(chóng)細(xì)胞中不復(fù)制（阻斷傳播），在小鼠和非人靈長(zhǎng)類(lèi)動(dòng)物（NHPs）中表現(xiàn)出高免疫原性和完全攻毒保護(hù)。由中國(guó)科學(xué)家張波及其同事構(gòu)建的衣殼基因缺失減毒株ΔC-CHIKV，在單次免疫后對(duì)Ifnar-/-缺陷小鼠和野生型C57BL/6小鼠均賦予完全保護(hù)。其策略旨在更嚴(yán)格地控制復(fù)制或?qū)崿F(xiàn)單周期感染，理論上旨在實(shí)現(xiàn)免疫原性和安全性之間更有利的平衡，盡管這尚待人類(lèi)臨床試驗(yàn)確認(rèn)。

5.2.3 亞單位疫苗（包括VLP疫苗）

由于其卓越的安全性和生產(chǎn)過(guò)程中較低的生物防護(hù)要求，亞單位疫苗被優(yōu)先作為基孔肯雅疫苗開(kāi)發(fā)的策略；關(guān)鍵的技術(shù)挑戰(zhàn)在于抗原設(shè)計(jì)：主要中和抗原E2蛋白單獨(dú)表達(dá)時(shí)，由于結(jié)構(gòu)和構(gòu)象不穩(wěn)定，免疫原性不足，因此抗原選擇必須涉及所有結(jié)構(gòu)蛋白的共表達(dá)，或至少包含E3、E2和E1蛋白以形成VLP或天然樣構(gòu)象。最先進(jìn)的候選疫苗是已獲批的VIMKUNYA?（見(jiàn)4.1節(jié)），而利用不同表達(dá)平臺(tái)的其他VLP疫苗也在迅速進(jìn)展。盡管中國(guó)科學(xué)家金俠等人表達(dá)的E2-E1融合蛋白在模擬天然病毒結(jié)構(gòu)方面不如VLP有效，但其優(yōu)勢(shì)在于更高的表達(dá)和純化效率，表明未來(lái)有廣闊的應(yīng)用前景。

5.2.4 病毒載體疫苗

目前有多種成熟的病毒載體用于基孔肯雅疫苗開(kāi)發(fā)，其中麻疹病毒（MV）和猿腺病毒載體正迅速推進(jìn)至臨床試驗(yàn)：一種表達(dá)所有CHIKV結(jié)構(gòu)蛋白基因的重組MV在小鼠模型和食蟹猴中誘導(dǎo)了針對(duì)CHIKV的高水平中和抗體；I/II期臨床試驗(yàn)報(bào)告無(wú)疫苗相關(guān)的嚴(yán)重不良事件，在初免-加強(qiáng)方案（間隔28天）后實(shí)現(xiàn)了100%血清陽(yáng)轉(zhuǎn)，并證明預(yù)存的MV免疫力不干擾疫苗反應(yīng)。一種黑猩猩腺病毒載體候選疫苗（ChAdOx1 Chik）表達(dá)全長(zhǎng)結(jié)構(gòu)基因盒C-E3-E2-6K-E1，在I期試驗(yàn)中顯示其引發(fā)了針對(duì)所有三種CHIKV基因型（ECSA / Asian / IOL）的交叉中和反應(yīng)，單劑給藥后顯示出良好的安全性和耐受性，并實(shí)現(xiàn)了100%的血清陽(yáng)轉(zhuǎn)。

5.2.5 mRNA疫苗

最早開(kāi)發(fā)的CHIKV mRNA候選疫苗mRNA-1388（Moderna / Merck）利用mRNA-脂質(zhì)納米顆粒（LNP）技術(shù)編碼CHIKV結(jié)構(gòu)多蛋白（C-E3-E2-6K-E1），翻譯后自組裝成VLP以誘導(dǎo)強(qiáng)效體液和細(xì)胞免疫反應(yīng)。I期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示良好的耐受性，未報(bào)告嚴(yán)重不良事件；關(guān)于療效，100 μg劑量組在加強(qiáng)免疫后實(shí)現(xiàn)了100%血清陽(yáng)轉(zhuǎn)，中和抗體滴度在第196天仍保持在保護(hù)閾值以上，并在1年時(shí)優(yōu)于安慰劑。

6. 未來(lái)展望

基孔肯雅熱的全球流行趨勢(shì)持續(xù)加劇。本綜述系統(tǒng)總結(jié)了其病原學(xué)特征、流行病學(xué)和進(jìn)化特征、疫苗研發(fā)進(jìn)展、媒介控制策略及綜合預(yù)防系統(tǒng)。盡管兩款疫苗（IXCHIQ?和VIMKUNYA?）已在歐洲和美國(guó)獲批，但在疫苗可及性和安全性方面仍面臨挑戰(zhàn)。與此同時(shí)，CHIKV在蚊蟲(chóng)中的適應(yīng)性進(jìn)化增強(qiáng)了傳播效率，對(duì)溫帶地區(qū)構(gòu)成威脅，而傳統(tǒng)的化學(xué)媒介控制面臨殺蟲(chóng)劑抗性的挑戰(zhàn)。除了殺蟲(chóng)劑抗性外，媒介控制計(jì)劃的可持續(xù)性往往受到社區(qū)參與相關(guān)挑戰(zhàn)的制約，包括公眾對(duì)長(zhǎng)期干預(yù)措施的參與不一致以及技術(shù)人員和設(shè)備供應(yīng)有限。迫切需要在多維度取得突破以應(yīng)對(duì)CHIKV暴發(fā)：

6.1 疫苗開(kāi)發(fā)與部署以保護(hù)易感人群

開(kāi)發(fā)新型疫苗平臺(tái)（如mRNA疫苗、病毒樣顆粒）以提高安全性和對(duì)老年人、嬰兒及兒童人群的覆蓋率；創(chuàng)建覆蓋多種基因型的廣譜疫苗以增強(qiáng)通用性。對(duì)于無(wú)法獲得疫苗的國(guó)家，建立基于WHO持續(xù)評(píng)估疫苗數(shù)據(jù)的緊急使用授權(quán)（EUA）和針對(duì)低收入及中等收入國(guó)家的采購(gòu)協(xié)議。

6.2 傳播媒介的精準(zhǔn)控制以阻斷傳播途徑

整合分子監(jiān)測(cè)技術(shù)和生物控制方法，以應(yīng)對(duì)日益嚴(yán)重的殺蟲(chóng)劑抗性挑戰(zhàn)；加強(qiáng)溫帶地區(qū)（如歐洲和北美）的早期預(yù)警，防止病毒通過(guò)白紋伊蚊進(jìn)一步擴(kuò)散，同時(shí)通過(guò)社區(qū)教育（如消除孳生地和使用驅(qū)蚊劑）提高公眾意識(shí)。

6.3 優(yōu)化的綜合控制策略以防止輸入和擴(kuò)散

開(kāi)發(fā)人工智能（AI）驅(qū)動(dòng)的實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)系統(tǒng)，整合氣候、旅行和基因組數(shù)據(jù)以預(yù)測(cè)暴發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)促進(jìn)跨境聯(lián)合預(yù)防機(jī)制的國(guó)際合作。加強(qiáng)入境點(diǎn)（機(jī)場(chǎng)等）的監(jiān)測(cè)系統(tǒng)能夠早期發(fā)現(xiàn)輸入性病例，這在新加坡和中國(guó)的登革熱項(xiàng)目中得到了證實(shí)?？焖俨±龣z測(cè)、實(shí)驗(yàn)室確診以及圍繞病例住所的媒介控制對(duì)于阻斷傳播鏈至關(guān)重要。寨卡病毒控制的經(jīng)驗(yàn)強(qiáng)調(diào)了基于社區(qū)的孳生地減少的必要性，特別是針對(duì)住家周邊的容器。此外，包括公共衛(wèi)生、環(huán)境和市政當(dāng)局在內(nèi)的跨部門(mén)合作可增強(qiáng)干預(yù)措施的可持續(xù)性。這些方法強(qiáng)調(diào)了綜合、多層級(jí)系統(tǒng)對(duì)于預(yù)防CHIKV輸入和擴(kuò)散的重要性。

來(lái)源：Biosafety and Health

編輯：吃一口小貓