近日，中國(guó)科學(xué)院武漢病毒研究所/高致病性病毒與生物安全全國(guó)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室周溪團(tuán)隊(duì)在國(guó)際學(xué)術(shù)期刊Antiviral Research上在線發(fā)表了題為“An orally available peptidomimetic with broad-spectrum antiviral activity targeting the enterovirus 2C helicase”的最新研究成果。該研究在前期發(fā)現(xiàn)靶向腸道病毒2C解旋酶的多肽抑制劑2CL的基礎(chǔ)上，通過(guò)理性設(shè)計(jì)成功優(yōu)化并獲得了一種結(jié)構(gòu)更緊湊、口服有效的廣譜抗病毒擬肽2CA-1，為開(kāi)發(fā)高效、廣譜的抗腸道病毒口服藥物提供了全新的領(lǐng)先候選化合物與策略。

腸道病毒屬于小RNA病毒科（Picornaviridae）腸道病毒屬（Enterovirus），每年在全球造成數(shù)十億人次感染，可引發(fā)從手足口病、普通感冒到腦膜炎、心肌炎、急性遲緩性麻痹等多種疾病，嚴(yán)重威脅公共衛(wèi)生安全，目前尚無(wú)特效抗病毒藥物。病毒非結(jié)構(gòu)蛋白2C在病毒復(fù)制中扮演關(guān)鍵角色，其依賴寡聚化發(fā)揮的解旋酶活性是理想的藥物靶點(diǎn)。該研究團(tuán)隊(duì)長(zhǎng)期致力于小RNA病毒（Picornavirus）與腸道病毒2C蛋白的功能機(jī)制研究：于2013年首次報(bào)道小RNA病毒（Ectropis obliqua picorna-like virus）2C蛋白具有解旋酶活性（Cheng et al. J Virol. 2013），于2015年首次報(bào)道腸道病毒（EV-A71）的2C同樣具有解旋酶活性（Xia et al. PLoS Pathog. 2015），并以EV-A71 2C解旋酶活性為靶點(diǎn)研發(fā)了具有抗病毒活性的多肽抑制劑2CL（Fang et al. J Virol. 2021）。

在這些研究的基礎(chǔ)上，研究團(tuán)隊(duì)基于對(duì)2C蛋白“鎖孔”樣寡聚化界面的精確解析，通過(guò)系統(tǒng)性截短與修飾，最終設(shè)計(jì)并合成了不含細(xì)胞穿膜肽、結(jié)構(gòu)精簡(jiǎn)的擬肽2CA-1。分子對(duì)接及體外解旋實(shí)驗(yàn)證實(shí)，2CA-1能精準(zhǔn)嵌入EV-A71以及B組柯薩奇病毒CV-B3 2C蛋白的“鎖孔”口袋，并顯著抑制2C蛋白的解旋酶活性，同時(shí)在細(xì)胞水平上展現(xiàn)出針對(duì)A組（EV-A71、CV-A16、CV-A6）、B組（CV-B3、Echo11）、D組（EV-D68）腸道病毒以及鼻病毒（HRV）高效的廣譜抗病毒活性，并在EV-A71感染的小鼠模型中展現(xiàn)了良好的口服生物利用度與抗病毒效果。

該研究成功將靶向2C解旋酶的多肽抑制劑優(yōu)化為具有口服活性的擬肽，不僅證實(shí)了以“鎖孔”口袋為靶點(diǎn)開(kāi)發(fā)“寡聚化阻斷劑”策略的可行性，更獲得了兼具強(qiáng)效、廣譜、及口服便利性的候選藥物2CA-1，展現(xiàn)出良好的臨床應(yīng)用前景。該靶點(diǎn)與候選藥物已布局相關(guān)專(zhuān)利。

武漢病毒所博士生王暢為論文第一作者，周溪研究員和方媛副研究員為通訊作者。該研究得到了多個(gè)國(guó)家自然科學(xué)基金項(xiàng)目的資助。