“孩子上周確診流感，吃了瑪巴洛沙韋很快好轉(zhuǎn)，但網(wǎng)上總說(shuō)病毒會(huì)變異耐藥，下次再得流感的話，這藥還管用嗎？”近日，市民李女士的困惑，道出了不少家庭面對(duì)流感用藥的普遍顧慮。復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院感染科張文宏教授團(tuán)隊(duì)發(fā)布的中國(guó)首個(gè)瑪巴洛沙韋耐藥性真實(shí)世界監(jiān)測(cè)研究成果，為這類(lèi)疑問(wèn)給出了答案。

流感作為嚴(yán)重威脅公眾健康的傳染病，全球每年導(dǎo)致300萬(wàn)至500萬(wàn)例重癥病例、29萬(wàn)至65萬(wàn)人死亡。在我國(guó)，流感每年引發(fā)超兩百萬(wàn)例急性呼吸道感染住院病例，其中約九萬(wàn)例與流感病毒直接相關(guān)，給家庭和社會(huì)帶來(lái)沉重負(fù)擔(dān)。

該研究對(duì)近4000例中國(guó)人群（含44.6%兒童）樣本開(kāi)展系統(tǒng)分析，證實(shí)瑪巴洛沙韋耐藥突變發(fā)生率極低（＜0.05%）。歷經(jīng)三個(gè)流感流行季的廣泛使用后，我國(guó)大陸未檢測(cè)出國(guó)際標(biāo)志性耐藥突變I38X，這與中國(guó)疾控中心流感周報(bào)中該藥物耐藥率為“0”的監(jiān)測(cè)結(jié)果形成呼應(yīng)。以下是記者對(duì)該團(tuán)隊(duì)兩位專(zhuān)家的專(zhuān)訪。

專(zhuān)家簡(jiǎn)介

張文宏，國(guó)家傳染病醫(yī)學(xué)中心主任，復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院感染科主任

艾靜文，華山醫(yī)院感染科副研究員、博導(dǎo)，國(guó)家傳染病醫(yī)學(xué)中心流行病研究部主任

專(zhuān)訪實(shí)錄

問(wèn)：瑪巴洛沙韋于2021年在我國(guó)上市，已歷經(jīng)三個(gè)流感流行季考驗(yàn)。此次華山醫(yī)院團(tuán)隊(duì)開(kāi)展的研究涵蓋近4000例中國(guó)患者樣本，是目前國(guó)內(nèi)針對(duì)該藥物最大規(guī)模的耐藥性基線調(diào)查。在全球流感病毒加速變異的背景下，為何急需建立中國(guó)人群自己的耐藥性數(shù)據(jù)圖譜？

張文宏：以往瑪巴洛沙韋的耐藥數(shù)據(jù)多來(lái)自國(guó)外或臨床試驗(yàn)，而本次我們分析了近4000例中國(guó)患者樣本，其中兒童占比44.6%，是基于中國(guó)真實(shí)世界的大樣本數(shù)據(jù)。只有掌握自身基線數(shù)據(jù)，流感防控策略才能更精準(zhǔn)。

這項(xiàng)研究不止是發(fā)表一篇論文，更核心的是建立了“臨床診療-基礎(chǔ)研究”早期臨床救治預(yù)警體系。我們的初衷，是通過(guò)高分辨率序列分析，捕捉常規(guī)監(jiān)測(cè)中易被忽略的極低頻潛在耐藥信號(hào)，為國(guó)家公共衛(wèi)生決策和臨床藥物長(zhǎng)期有效性評(píng)估提供科學(xué)依據(jù)。

問(wèn)：研究發(fā)現(xiàn)，與日本、美國(guó)等地不同，我國(guó)廣泛使用瑪巴洛沙韋后，未檢測(cè)出國(guó)際標(biāo)志性I38X耐藥突變，藥物整體耐藥率維持在極低水平。這種病毒演化特征說(shuō)明什么？是否意味著我國(guó)流感病毒株對(duì)該藥物有獨(dú)特“敏感性?xún)?yōu)勢(shì)”？

艾靜文：流感病毒突變是持續(xù)、隨機(jī)的自然生物學(xué)過(guò)程，新遺傳變異會(huì)在傳播中不斷產(chǎn)生，因此長(zhǎng)期、系統(tǒng)的分子監(jiān)測(cè)至關(guān)重要。本研究觀察到的耐藥相關(guān)突變，在自然人群中均為極低頻率出現(xiàn)，遠(yuǎn)低于影響公共衛(wèi)生安全或臨床用藥效果的閾值。需明確的是，本研究中藥物敏感性降低的結(jié)論，基于特定病毒遺傳背景；而流感病毒基因組可塑性強(qiáng)，不同遺傳背景可能通過(guò)補(bǔ)償性突變或蛋白構(gòu)象差異影響耐藥表型，該突變?cè)谄渌餍胁《局形幢貙?dǎo)致敏感性變化。

未檢出I38X類(lèi)耐藥突變，主要反映當(dāng)前自然流行病毒的真實(shí)分布，而非檢測(cè)方法差異。既往研究表明，I38X突變雖會(huì)降低藥物敏感性，但伴隨明顯復(fù)制適應(yīng)性代價(jià)，難以在自然人群中長(zhǎng)期維持，通常低頻、短暫出現(xiàn)。我國(guó)未檢出標(biāo)志性I38T突變，或與病毒譜系差異、該突變對(duì)病毒適應(yīng)性損害較大有關(guān)，這體現(xiàn)了耐藥突變的地理異質(zhì)性，是病毒自然進(jìn)化的正常特點(diǎn)。

問(wèn)：中國(guó)疾控中心流感周報(bào)顯示瑪巴洛沙韋耐藥率為“0”，而團(tuán)隊(duì)研究發(fā)現(xiàn)了0.05%的潛在信號(hào)。如何理解兩套監(jiān)測(cè)體系的差異？它們?nèi)绾位パa(bǔ)保障百姓用藥安全？

張文宏：兩套體系的監(jiān)測(cè)目標(biāo)不同。疾控中心監(jiān)測(cè)的是“大局”，聚焦是否出現(xiàn)大規(guī)模、影響臨床療效的耐藥流行，目前“0”的結(jié)果說(shuō)明公共衛(wèi)生層面足夠安全。我們的研究則像“顯微鏡”，專(zhuān)注捕捉臨床極早期、極低頻（＜0.05%）的分子信號(hào)，疾控中心常規(guī)監(jiān)測(cè)不覆蓋這類(lèi)尚未產(chǎn)生實(shí)際臨床影響、沒(méi)有明確公共衛(wèi)生意義的耐藥病毒，因此顯示“0耐藥”。

兩者并不沖突，反而形成互補(bǔ)。疾控中心數(shù)據(jù)告訴大家“現(xiàn)在沒(méi)問(wèn)題”，我們的數(shù)據(jù)則是為了確?！皩?lái)也沒(méi)問(wèn)題”。我們通過(guò)高分辨率序列分析和功能實(shí)驗(yàn)，識(shí)別極低頻潛在耐藥突變，與疾控中心監(jiān)測(cè)在目標(biāo)、標(biāo)準(zhǔn)、技術(shù)層級(jí)上形成互補(bǔ)，共同為抗病毒藥物長(zhǎng)期有效性評(píng)估和公共衛(wèi)生決策提供支撐。

問(wèn)：本次研究樣本中兒童占比高，個(gè)別突變病例也包含兒童。不少家長(zhǎng)擔(dān)心，孩子用藥是否更容易誘發(fā)病毒變異？病毒突變與患者年齡是否存在因果關(guān)系？

艾靜文：流感病毒突變是隨機(jī)生物學(xué)過(guò)程，與患者年齡無(wú)直接因果關(guān)系。同時(shí)需明確，瑪巴洛沙韋不會(huì)誘發(fā)病毒突變，其作用機(jī)制是在病毒既有遺傳多樣性基礎(chǔ)上產(chǎn)生選擇效應(yīng)，而非“制造”新變異。

兒童是流感高發(fā)人群，也是全球流感監(jiān)測(cè)重點(diǎn)對(duì)象，因此在兒童病例中檢出零星突變，不能推斷兒童用藥更易導(dǎo)致病毒變異。目前國(guó)內(nèi)外監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)均顯示，兒童使用瑪巴洛沙韋不會(huì)增加耐藥風(fēng)險(xiǎn)。研究發(fā)現(xiàn)的突變的是自然流行中極低頻分子變化，雖在實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ椭酗@示部分敏感性變化，但無(wú)證據(jù)表明會(huì)導(dǎo)致用藥失敗或療效下降。

因此，無(wú)論當(dāng)前使用該藥物的患者，還是未來(lái)可能感染流感的人群，現(xiàn)有臨床指南和用藥方案仍適用。家長(zhǎng)需遵循醫(yī)生判斷和官方推薦用藥，本研究核心價(jià)值是為公共衛(wèi)生監(jiān)測(cè)和藥物管理提供預(yù)警依據(jù)。

問(wèn)：普通患者最關(guān)心的是，若曾服用瑪巴洛沙韋，再次感染流感時(shí)該藥是否仍管用？研究結(jié)論是否支持按現(xiàn)有指南安心用藥？

張文宏：研究中提及的“復(fù)制能力較強(qiáng)”，是特定實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ拖碌膶?duì)比結(jié)果，且突變株復(fù)制能力實(shí)則弱于野生型，與人體內(nèi)病毒致病性、臨床治療效果無(wú)直接關(guān)聯(lián)。研究未發(fā)現(xiàn)該突變會(huì)增強(qiáng)病毒毒力、傳播能力，也與患者癥狀加重、治療失敗無(wú)關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)的低頻突變目前對(duì)臨床療效無(wú)影響，瑪巴洛沙韋仍可按現(xiàn)有指南安全、有效使用。

問(wèn)：研究提到，流感病毒變異永恒，需警惕類(lèi)似金剛烷胺耐藥的“黑天鵝”事件。基于本次研究，國(guó)家傳染病醫(yī)學(xué)中心未來(lái)如何通過(guò)“基礎(chǔ)研究+臨床監(jiān)測(cè)”閉環(huán)，提供更具前瞻性的公共衛(wèi)生預(yù)警？

張文宏：我們將持續(xù)沿用“臨床網(wǎng)絡(luò)實(shí)驗(yàn)室流行病學(xué)+基礎(chǔ)研究”閉環(huán)體系，不僅緊盯已知耐藥點(diǎn)，還會(huì)借助最新研究手段和大數(shù)據(jù)預(yù)測(cè)未知突變。同時(shí)建議臨床對(duì)用藥后排毒時(shí)間延長(zhǎng)、療效不佳的個(gè)案開(kāi)展重點(diǎn)基因測(cè)序，實(shí)現(xiàn)“早發(fā)現(xiàn)、早預(yù)警”，始終跑在病毒變異前面。

原標(biāo)題：《流感神藥瑪巴洛沙韋耐藥了嗎？張文宏團(tuán)隊(duì)最新監(jiān)測(cè)給出答案》

欄目編輯：郜陽(yáng)

本文作者：新民晚報(bào) 左妍

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