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眾所周知，MYC是一個重要的促癌蛋白。

作為一種轉錄因子，MYC蛋白通過與DNA結合調控多種蛋白的表達，很多腫瘤高表達MYC促進細胞生長、增殖并重編程細胞代謝。

然而，高表達MYC的腫瘤還有一些上述機制難以解釋的現(xiàn)象。例如，MYC可以幫助一些腫瘤構建免疫抑制的微環(huán)境，使腫瘤實現(xiàn)免疫逃逸。

今天，由德國維爾茨堡大學Martin Eilers領銜的研究團隊，在《細胞》雜志上發(fā)表了一篇重要研究成果[1]。他們發(fā)現(xiàn)，癌蛋白MYC除了傳統(tǒng)的轉錄調控功能外，還能通過結合RNA幫助腫瘤免疫逃逸的重要功能。

具體來說，MYC能夠通過與RNA結合，招募核外切酶復合體促進RNA降解，防止具有免疫原性的RNA-DNA雜交分子（R環(huán)）形成，避免激活模式識別受體TLR3信號通路調控的先天免疫反應。

由此看來，癌蛋白MYC不僅是細胞增殖的“驅動者”，還是腫瘤免疫逃逸的“策劃者”。

正如前文所言，MYC的傳統(tǒng)促癌機制難以解釋腫瘤的免疫逃逸現(xiàn)象。Eilers團隊在查閱相關資料之后，發(fā)現(xiàn)了一些重要的線索。

首先，敲除MYC編碼基因會導致先天免疫激酶TBK1活化，進而引發(fā)干擾素反應并清除腫瘤；其次，TBK1的活化依賴于模式識別受體TLR3對雙鏈RNA或源自核內RNA-DNA雜合體（R環(huán)）的識別。

以上的線索暗示，MYC可能直接參與了這些核酸分子的代謝過程。值得注意的是，已經(jīng)有研究發(fā)現(xiàn)MYC家族成員具有RNA結合能力。于是，MYC是否通過直接與RNA結合影響RNA的代謝，就成了Eilers團隊要探索的關鍵問題。

研究一開始，他們就基于細胞實驗證實，在轉錄延伸受到干擾或發(fā)生應激（如剪接體受阻）的情況下，MYC蛋白會在轉錄過程中發(fā)生位置轉移，從它在DNA上的常規(guī)結合位置移動到新生RNA上。值得注意的是，70%的結合發(fā)生在內含子RNA中。

在MYC結合RNA之后，會通過RBRIII區(qū)域發(fā)生相變，形成多聚體結構；這些MYC多聚體會充當降解因子的集合樞紐，負責將核外切酶體及其靶向復合體聚集在R環(huán)周圍，降解那些異常積累的RNA。

可以想見的是，如果沒有癌蛋白MYC幫助癌細胞清除基因轉錄過程中形成的R環(huán)（RNA-DNA雜合體），那些具有較強免疫原性的R環(huán)就會進入細胞質，結合并激活模式識別受體TLR3；TLR3的激活會進一步觸發(fā)先天免疫激酶TBK1的磷酸化和活化，進而啟動干擾素反應，并招募免疫細胞來清除腫瘤細胞。

Eilers團隊還發(fā)現(xiàn)，MYC中的RBRIII區(qū)域對于它與RNA結合至關重要，如果沒有RBRIII，R環(huán)就會在癌細胞內大量堆積，激活先天免疫系統(tǒng)，抑制腫瘤的生長。有趣的是，在正常情況下，RBRIII結合RNA的功能獨立于MYC的典型轉錄激活功能。也就是說，RBRIII突變并不影響MYC對啟動子處DNA的結合，也不影響其對經(jīng)典靶基因的調節(jié)能力。

總的來說，維爾茨堡大學Martin Eilers團隊的這項研究成果表明，MYC在轉錄和RNA代謝中具有機制不同的功能。在癌細胞中，它不僅可以促進細胞增殖，還能幫助癌細胞實現(xiàn)免疫逃逸，而且這兩個功能在機制上互相獨立。

鑒于MYC對正常細胞的生存也非常重要，因此開發(fā)靶向MYC的抗癌藥物極具挑戰(zhàn)性。Eilers團隊的這項研究成果，有望給MYC驅動的腫瘤帶來新的治療靶點，即阻止MYC的RBRIII與RNA的結合，激活先天性免疫反應。

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參考文獻：

[1].Uhl et al., MYC binding to nascent RNA suppresses innate immune signaling by R-loop-derived RNA-DNA hybrids, Cell (2026), https://doi.org/10.1016/j.cell.2025.12.019

本文作者丨BioTalker