?氨基觀察-創(chuàng)新藥組原創(chuàng)出品

作者 | 武月

多發(fā)性骨髓瘤（MM）堪稱血液腫瘤最火熱的賽道。

自2003年以來，已有20多款創(chuàng)新藥獲批用于MM治療，并誕生多個現(xiàn)象級產(chǎn)品。例如，達(dá)雷妥尤單抗2025年銷售額預(yù)計達(dá)130億美元，CAR-T療法Carvykti去年銷售額也已逼近20億美元。

然而，MM仍無法治愈，新療法持續(xù)涌入。2025年ASH年會，報告數(shù)量最多的領(lǐng)域便是MM，未來注定風(fēng)起云涌。

如今，F(xiàn)DA又為挑戰(zhàn)者送上助攻。

1月20日，F(xiàn)DA發(fā)布《草案》（可點擊文末閱讀原文下載文檔），明確在MM中使用微小殘留病灶（MRD）和完全緩解（CR）作為支持加速批準(zhǔn)的主要終點。

這意味著，MM研發(fā)的加速審批終點將不再局限于客觀緩解率（ORR），而有望大幅縮短新藥上市時間，并對行業(yè)產(chǎn)生深遠(yuǎn)影響。

MM大變局將至，攻擂者與守擂者的實力將接受考驗。當(dāng)然，無論最終誰勝出，患者都將是最直接的受益者。

CR、MRD終點的單臂試驗可以獲得加速批準(zhǔn)

MM研究終點，迎來了新選擇。

FDA《草案》指出，加速批準(zhǔn)包括兩種試驗?zāi)Ｐ汀梦⑿埩舨。∕RD）和完全緩解（CR）終點的單臂試驗來獲得加速批準(zhǔn)，隨后進行一項隨機研究，該研究使用直接衡量臨床獲益的終點（例如無進展生存期或總生存期），以驗證傳統(tǒng)批準(zhǔn)所預(yù)期的臨床獲益。

其中，CR定義為完全緩解或嚴(yán)格意義上的完全緩解；MRD終點則指在CR患者中達(dá)到MRD陰性標(biāo)準(zhǔn)，它代表了比ORR和CR更深層次的腫瘤清除。

對于CR，市場并不陌生；但MRD，確屬于新鮮事物。

所謂MRD，即微小殘留病灶，指癌癥患者接受治療后殘留的腫瘤細(xì)胞，含量或許微乎其微，但仍可能會引起患者癌癥復(fù)發(fā)。

盡管MM仍不可治愈，但治療選擇非常多。從以前的化療、移植，到蛋白酶體抑制劑、免疫調(diào)節(jié)劑、抗血管生成抑制劑，MM預(yù)后得到了顯著改善，如今隨著CD38單抗、ADC以及CAR-T療法這些好藥的出現(xiàn)，MM更是趨于“慢性病”。

因此，對患者預(yù)后的監(jiān)測和復(fù)發(fā)的早篩也隨之變得越來越重要。全球范圍內(nèi)，血液瘤患者治療后需要監(jiān)控MRD，早已是共識。

只是，作為臨床有意義的終點，此前還未實現(xiàn)。

過去幾年，醫(yī)學(xué)界一直在研究，如何將高質(zhì)量的MRD數(shù)據(jù)和報告作為完善MRD預(yù)后作用的基礎(chǔ)，并成為支持評估臨床上有意義的終點。

2024年4月12日，F(xiàn)DA專家召開咨詢委員會會議審查新數(shù)據(jù)，審查EVIDENCE和i2TEAMM對過去臨床試驗進行的兩項獨立薈萃分析數(shù)據(jù)，討論是否支持MRD作為替代終點。

結(jié)果是壓倒性的：FDA咨詢委員會的12名成員一致投票，支持使用MRD作為替代終點，以加速批準(zhǔn)多發(fā)性骨髓瘤的新療法。

這也促成了MRD作為臨床替代終點，登上歷史舞臺。

時機愈發(fā)成熟

FDA委員會全票通過，并不讓人感到意外。

具體來看，EVIDENCE的研究，選取了在新診斷MM患者中開展的16項2/3期隨機對照研究，篩選匯總進行Meta分析，其中選取研究的MRD敏感性都達(dá)到10-5以上，研究主要目的是評估MRD陰性能否作為長期臨床獲益的合理替代終點。

結(jié)果顯示，個體患者水平MRD與長期獲益存在強相關(guān)性，在所有新診斷MM（NDMM）,以及符合與不符合移植條件的新診斷患者（NDTE和NDTinE），與PFS的Global OR（全局比值比，大于1的Global OR 越高，代表相關(guān)性越強）水平分別為4.72、2.45和6.15, 顯示出患者MRD與無進展生存期（PFS）強相關(guān)性。類似地，結(jié)果同樣顯示患者MRD與總生存期（OS）結(jié)果的強相關(guān)性。

而在反映MRD終點與研究長期終點相關(guān)性的試驗水平方面，結(jié)果顯示，在所有NDMM中，MRD與PFS/OS存在一定程度的相關(guān)性。比如，在OS方面，在所有NDMM中，由于進展后交叉或接受其他線數(shù)的治療，MRD與OS終點呈現(xiàn)出弱至中等相關(guān)；而在NDTinE中，MRD與OS終點呈現(xiàn)出中等至強相關(guān)。

i2TEAMM研究則納入了20項多中心隨機對照研究，對超過1.2萬名新診斷及復(fù)發(fā)難治MM患者(NDTE,NDTinE和RR)的數(shù)據(jù)進行Meta分析，以評估早期MRD終點（9個月及12個月MRD陰性率）是否能作為預(yù)測長期臨床獲益的早期終點。

結(jié)果顯示，9個月MRD陰性與PFS終點，在NDTE、NDTinE與RR患者中的Global OR值分別達(dá)到3.06、9.80和8.24，顯示出強相關(guān)性；在OS終點中，也顯示出強相關(guān)性。

而在試驗水平方面，結(jié)果顯示，9個月MRD陰性率顯示出與PFS、OS終點均呈中等強度相關(guān)。

綜合分析，EVIDENCE及i2TEAMM均認(rèn)為MRD可以作為支持MM加速獲批的合理終點。

越來越多數(shù)據(jù)分析證明，使用MRD作為替代終點的時機或許已經(jīng)成熟。

迎接新的變局

對于多發(fā)性骨髓新藥研發(fā)來說，新替代終點的出現(xiàn)，顯然是天大的利好。

過去，對于MM新藥的上市申請，主要通過PFS和OS獲得常規(guī)批準(zhǔn)，或者通過ORR獲得加速批準(zhǔn)。比如，2022年強生/傳奇生物的CAR-T療法獲批上市，依靠的就是98%的客觀緩解率數(shù)據(jù)。

但目前，這兩種類型的終點都面臨著各自問題。

常規(guī)批準(zhǔn)，涉及周期過長的問題。

隨著各種新型療法的涌現(xiàn)，MM患者的PFS、OS明顯延長。新診斷患者標(biāo)準(zhǔn)治療的中位PFS已經(jīng)大于6年，截至2022年的數(shù)據(jù)顯示中位OS在7-10年之間。隨之而來的，是新的治療需要更長的隨訪時間才能顯示PFS、OS的統(tǒng)計學(xué)差異。

加速批準(zhǔn)，涉及樣本量的考量。

初治MM治療的緩解率普遍較高，對于新診斷的MM標(biāo)準(zhǔn)治療已達(dá)90%以上。要在總緩解率上顯示出具有統(tǒng)計學(xué)意義的差異，可能需要進行規(guī)模大到不切實際的臨床試驗。

這種情況下，需要改革開發(fā)新的終點，用以早期能夠準(zhǔn)確預(yù)測患者長期臨床結(jié)果，使得新的有效治療能及時上市，給仍無法獲得治愈的MM患者帶來獲益。這也是FDA同意以CR、MRD作為替代終點的考量。

如果正式實施，將意味著骨髓瘤新藥開發(fā)的一個轉(zhuǎn)折點，藥企的臨床時間將大大縮短，藥物能夠更快地到達(dá)患者手中。

在此前的美國血液學(xué)會年會上，來自Atrium Health的醫(yī)學(xué)博士 Peter Voorhees 提出了一項假設(shè)的3期試驗，該試驗將針對強生的Darzalex或賽諾菲的Sarclisa與武田的Velcade、百時美施貴寶的Revlimid和類固醇地塞米松的組合的雙抗用于符合干細(xì)胞移植條件的一線患者。

根據(jù)Voorhees的計算，為了在統(tǒng)計學(xué)上顯示PFS益處，該試驗需要招募1700多名患者，并且需要近10年的時間才能達(dá)到最終的PFS分析。但如果基于MRD作為替代終點，情況就會不一樣了。弗雷德·哈奇癌癥中心研究多發(fā)性骨髓瘤的醫(yī)生研究員拉胡爾·班納吉估計，在某些情況下，基于MRD的治療效果分離可能在治療后四個月就開始顯現(xiàn)。

負(fù)責(zé)EVIDENCE研究的Landgren博士相信，在試驗開始3年后，就可以讀出有意義的、具有統(tǒng)計學(xué)意義的MRD改善。

而在i2TEAMM的研究中，若以MRD作為早期終點，研究結(jié)果可在9至12個月內(nèi)獲得，而不是5年多的時間。

當(dāng)然，周期長與短，最終CR、MRD與其它支持加速批準(zhǔn)的臨床終點一樣，一切的前提是最終能夠證明長期獲益。對于MM或其他腫瘤新藥研發(fā)來說，未來幾年令人興奮的挑戰(zhàn)或許是如何更好地利用新規(guī)則來指導(dǎo)臨床及治療決策。

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