視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病(NMOSD) 是一種中樞神經(jīng)系統(tǒng) 免疫性 疾病 ，屬于罕見病， 患者復發(fā)率及致殘率高， 給個人、家庭及社會帶來沉重的負擔，然而目前在臨床治療上相對單一，基于免疫抑制為主，因此，探尋新的疾病機制與治療靶點，對開辟 NMOSD 新型 治療 策略，尤為重要。 中山三院腦病中心神經(jīng)內(nèi)科邱偉/湯常永團隊前期通過 FDA-Approved 藥物篩選，發(fā)現(xiàn)傳統(tǒng)藥物 依達 拉奉可 通過增強 少突膠質(zhì)細胞前體細胞發(fā)育 成熟來促進 NMOSD 髓鞘 修復 (Glia 2023) 。 但 NMOSD 髓鞘損傷內(nèi)在分子機制尚未被闡明。

Chitinase 3 - Like 1 (CHI3L1) 作為一種炎癥疾病相關(guān)標志物， 能否成為神經(jīng)炎性疾病治療靶點尚不清楚，研究團隊已經(jīng)闡明 CHI3L1 分子通路在 NMOSD 和多發(fā)性硬化 (MS) 認知功能損傷中的作用 ( Science Advances 2023/2025 ； Cell Reports 2024) ，但其對 NMOSD 髓鞘功能損傷的作用尚未被闡明。

近期， 研究 團隊在 Journal of Clinical Investigation 發(fā)表題為

Astrocyte-intrinsic signaling of chitinase-like protein CHI3L1 drives inflammation and amplifies demyelination in neuromyelitis

optica

關(guān)鍵發(fā)現(xiàn)

1 、星形膠質(zhì)細胞分泌 CHI3L1 是 NMOSD 髓鞘損傷的關(guān)鍵驅(qū)動因素，靶向中和抗體干預能有效阻止炎癥脫髓鞘惡化： 通過構(gòu)建 NMOSD 全身模型小鼠及星形膠質(zhì)細胞 -CHI3L1 條敲除小鼠，通過動物行為學、多重免疫熒光、電鏡等實驗方式評估。發(fā)現(xiàn)靶向 CHI3L1 中和抗體干預能有效改善髓鞘脫失情況及 NMOSD 相關(guān)運動損傷，條件性敲除星形膠質(zhì)細胞中 CHI3L1 后，能有效阻止 NMOSD 疾病進展。

2 、靶向 CHI3L1 下游 RAGE 有效阻止 NMOSD 疾病進展： 通過構(gòu)建 NMOSD 系統(tǒng)模型小鼠及星形膠質(zhì)細胞 -RAGE 條敲除小鼠，通過動物行為學、多重免疫熒光、 ELISA 等實驗方式評估。發(fā)現(xiàn) RAGE 作為 CHI3L1 特異性下游效應受體，特異性敲除星形膠質(zhì)細胞 RAGE 受體后， NF- κB 相關(guān)炎癥反應得到抑制， NMO 疾病進展得到明顯的改善。

3 、靶向 CHI3L1 上游的 STAT3 抑制劑能有效阻止 NMO 疾病進展： 通過構(gòu)建 NMO 全身模型小鼠，通過動物行為學、多重免疫熒光、 WB 等實驗方式評估。發(fā)現(xiàn) STAT3 作為 CHI3L1 特異性上游活化通路，靶向 STAT3 抑制劑能夠有效阻止 NMO 疾病進展。

該研究：（1）證實了CHI3L1在NMOSD疾病進展過程中起重要作用，CHI3L1加重了NMOSD相關(guān)的炎癥反應、髓鞘脫失、脊髓神經(jīng)元脫失及運動功能損傷；（2）闡明CHI3L1的上游調(diào)控通路STAT3及下游效應通路RAGE-NF-κB，而針對CHI3L1及其上、下游通路的阻斷性干預，能顯著減緩NMOSD的疾病進展，為NMOSD 的治療提出新型治療方案（圖 1 ）。

CHI3L1 發(fā)揮功能模式圖

中山三院腦病中心 湯常永 、邱偉、以及布朗大學 Yu-Wen Alvin Huang 為共同通訊作者。徐輝明、姜維、徐莉等為共同第一作者。該研究得到了中山大學附屬第八醫(yī)院張曉磊、中國科學院遺傳研究所郭偉翔、清華大學崔亞雄等 的指導。 同時，該研究得到了中山大學附屬第三醫(yī)院 醫(yī)學部韓曉 燕及丘秀 生老師 的支持與幫助。

https://www.jci.org/articles/view/195506

制版人： 十一

學術(shù)合作組織

（*排名不分先后）

戰(zhàn)略合作伙伴

（*排名不分先后）

轉(zhuǎn)載須知

【非原創(chuàng)文章】本文著作權(quán)歸文章作者所有，歡迎個人轉(zhuǎn)發(fā)分享，未經(jīng)作者的允許禁止轉(zhuǎn)載，作者擁有所有法定權(quán)利，違者必究。

BioArt

Med

Plants

人才招聘

近期直播推薦

點擊主頁推薦活動

關(guān)注更多最新活動！