癌癥的發(fā)生與惡化，本質(zhì)是細(xì)胞內(nèi)信號通路的 “ 失控狂歡 ” 。致癌信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路通過調(diào)控細(xì)胞增殖、存活、血管生成、侵襲和免疫逃逸等關(guān)鍵生理過程，在腫瘤進(jìn)展中發(fā)揮核心作用。這些通路常因基因突變、表觀遺傳修飾或微環(huán)境影響而失調(diào)，使癌細(xì)胞能夠繞過生長抑制因子、抵抗細(xì)胞凋亡，并維持不受控制的增殖。盡管靶向治療在抑制這些信號級聯(lián)反應(yīng)方面已顯示出潛力，但治療耐藥性和腫瘤異質(zhì)性仍是主要障礙。為解決這些局限，包括聯(lián)合治療、新一代激酶抑制劑和免疫調(diào)節(jié)策略在內(nèi)的新興療法正在研發(fā)中。

近日，汕頭大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬腫瘤醫(yī)院李杰教授團(tuán)隊在 Drug Resistance Updates 發(fā)表了綜述文章

The hallmarks of oncogenic signaling: from pathways to resistance in cancer therapy

一、核心發(fā)現(xiàn)：致癌信號通路的“三重失控”機(jī)制

癌癥的發(fā)生源于致癌信號通路被 “ 劫持 ” ，其激活主要通過三大核心機(jī)制，且各機(jī)制間存在廣泛交叉協(xié)同。

1. 遺傳突變：通路激活的 “ 先天缺陷 ”

遺傳突變是最主要的驅(qū)動因素，涉及原癌基因激活與抑癌基因失活。例如， KRAS 突變在胰腺癌中發(fā)生率高達(dá) 80% ，通過持續(xù)激活 MAPK 通路驅(qū)動惡性增殖； PTEN 基因沉默則解除對 PI3K/AKT 通路的抑制，讓癌細(xì)胞獲得 “ 不死能力 ” 。該綜述詳細(xì)列出了關(guān)鍵通路的驅(qū)動突變，如 EGFR 點突變、 BCR-ABL 染色體易位等，這些突變直接導(dǎo)致通路 “ 持續(xù)在線 ” ，突破細(xì)胞生長限制。

2. 表觀修飾：通路激活的 “ 后天改寫 ”

DNA 甲基化、組蛋白修飾及非編碼 RNA （ ncRNAs ）構(gòu)成了通路激活的 “ 表觀調(diào)控網(wǎng)絡(luò) ” 。例如，長鏈非編碼 RNA HOTAIR 可通過沉默 PTEN 啟動子，同時激活 PI3K/AKT 和 Wnt /β-catenin 通路； microRNA 家族則通過靶向不同通路關(guān)鍵分子，扮演 “ 原癌基因 ” 或 “ 抑癌基因 ” 雙重角色。這些可逆的表觀變化，為藥物開發(fā)提供了獨特靶點。

3. 腫瘤微環(huán)境：通路激活的 “ 外部推手 ”

腫瘤微環(huán)境（ tumor microenvironment, TME ）是通路持續(xù)激活的 “ 溫床 ”（圖1）。缺氧誘導(dǎo) 的 HIF-1α 蛋白、腫瘤相關(guān)成纖維細(xì)胞分泌的 HGF 因子、免疫細(xì)胞釋放的 IL-6 等，共同構(gòu)建了促癌信號網(wǎng)絡(luò)。例如，缺氧條件下， HIF-1α 不僅激活 VEGF 促進(jìn)血管生成，還會與 Notch 通路協(xié)同，維持癌癥干細(xì)胞特性，增強(qiáng)耐藥能力。

二、耐藥困境：致癌信號網(wǎng)絡(luò)的“逃逸藝術(shù)”

治療耐藥的本質(zhì)是信號通路的 “ 適應(yīng)性重塑 ” ，其核心特征被概括為 12 大耐藥 hallmark（圖2），其中三大機(jī)制最為關(guān)鍵。

1. 旁路激活與通路再激活 ： 癌細(xì)胞可通過 “ 另辟蹊徑 ” 繞過被抑制的通路，例如 BRAF 抑制劑治療后，癌細(xì)胞會激活 MET 受體酪氨酸激酶，重新啟動 MAPK 信號。而通路再激活則常見于二次突變，如 EGFR T790M 突變導(dǎo)致一代 EGFR 抑制劑失效。

2. 表型轉(zhuǎn)換與干細(xì)胞樣特性 ： EMT （上皮 - 間質(zhì)轉(zhuǎn)化）是癌細(xì)胞耐藥的 “ 變身術(shù) ” ， 通過 TGF-β 、 Wnt 等通路驅(qū)動，讓癌細(xì)胞失去上皮特性、獲得遷移和耐藥能力。同時，信號通路激活會維持癌癥干細(xì)胞群體，這類細(xì)胞具有高效 DNA 修復(fù)能力和慢周期特性，成為治療后復(fù)發(fā)的 “ 種子 ” 。

3. 腫瘤微環(huán)境重塑 ： 耐藥癌細(xì)胞會通過分泌細(xì)胞因子重塑 TME ，例如招募免疫抑制性巨噬細(xì)胞，通過 PI3K/AKT 通路增強(qiáng)癌細(xì)胞存活信號；或增加 ECM 密度，形成物理屏障阻礙藥物滲透。

三、治療突破：從“單靶點”到“網(wǎng)絡(luò)靶向”的轉(zhuǎn)型

針對信號通路的復(fù)雜性，該綜述總結(jié)了四大前沿治療策略，其中聯(lián)合治療與精準(zhǔn)靶向成為核心方向。

1. 新一代靶向抑制劑：攻克 “ 不可成藥 ” 靶點

過去被視為 “ 不可成藥 ” 的 KRAS 靶點取得重大突破， KRASG12C 抑制劑通過鎖定活性構(gòu)象，已在臨床展現(xiàn)療效。同時， PI3Kα 抑制劑、 MEK 抑制劑等新一代藥物，通過優(yōu)化選擇性，降低了對正常細(xì)胞的毒性，綜述中列出了多款進(jìn)入臨床的激酶抑制劑，覆蓋 ALK 、 RET 、 NTRK 等多個驅(qū)動靶點。

2. 聯(lián)合治療：破解通路冗余與交叉對話

聯(lián)合治療已成為突破耐藥的關(guān)鍵，例如 BRAF 抑制劑與 MEK 抑制劑聯(lián)用，可同時阻斷 MAPK 通路上下游，將黑色素瘤耐藥風(fēng)險降低 50% ； PI3K 抑制劑與免疫檢查點抑制劑組合，則能通過抑制通路激活增強(qiáng) T 細(xì)胞抗腫瘤活性。綜述強(qiáng)調(diào)，聯(lián)合方案需基于 “ 通路依賴關(guān)系 ” 設(shè)計，避免盲目疊加。

3. AI 賦能：精準(zhǔn)預(yù)測與個性化方案

AI 技術(shù)的介入正在改變治療格局，通過整合多組學(xué)數(shù)據(jù)，機(jī)器學(xué)習(xí)模型可精準(zhǔn)預(yù)測通路依賴關(guān)系和耐藥演化軌跡，指導(dǎo)個性化聯(lián)合治療設(shè)計。例如，基于 TCGA 數(shù)據(jù)庫的 AI 模型，能提前識別 EGFR 抑制劑耐藥患者，為其匹配聯(lián)合 MET 抑制劑的方案。

4. 表觀調(diào)控與微環(huán)境靶向：開辟新戰(zhàn)場

針對表觀修飾的藥物，如 HDAC 抑制劑、 DNMT 抑制劑，可通過逆轉(zhuǎn)通路激活的表觀調(diào)控，重新使癌細(xì)胞對治療敏感；而靶向 VEGF 、 TGF-β 等微環(huán)境因子的藥物，則能破壞通路激活的 “ 外部支撐 ” ，與靶向藥協(xié)同發(fā)揮作用。

四、未來展望：挑戰(zhàn)與突破方向

綜述指出，當(dāng)前治療仍面臨三大核心挑戰(zhàn)：腫瘤異質(zhì)性導(dǎo)致的 “ 同一腫瘤不同響應(yīng) ” 、通路可塑性引發(fā)的耐藥快速演化、以及正常細(xì)胞與癌細(xì)胞通路交叉導(dǎo)致的治療毒性。未來需聚焦三大方向：一是開發(fā)多靶點藥物，同時阻斷核心通路與旁路；二是通過液體活檢動態(tài)監(jiān)測通路活性，實現(xiàn) “ 適應(yīng)性治療 ” ；三是深化 AI 與多組學(xué)融合，提前預(yù)判耐藥路徑。

原文鏈接：https://doi.org/10.1016/j.drup.2026.101355

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