撰文 | 阿童木

肥胖、胰島素抵抗和血脂異常是代謝功能障礙相關性脂肪性肝炎（MASH）的核心危險因素。這類進行性肝病可由單純脂肪沉積逐步發(fā)展為肝纖維化、肝硬化，甚至肝細胞癌， 其 臨床轉(zhuǎn)歸在很大程度上取決于肝纖維化的進展速度【1】�，F(xiàn)有研究認為，肝星狀細胞在這一過程中發(fā)揮決定性作用：在健康肝臟中，它們處于靜息狀態(tài)，負責維生素A儲存和組織結構維持；而在持續(xù)的代謝應激和炎癥信號作用下，肝星狀細胞被激活，轉(zhuǎn)變?yōu)楦叻置凇娫鲋车募〕衫w維樣細胞，持續(xù)產(chǎn)生細胞外基質(zhì)，從而推動纖維化形成【2】。

近年來，針對肝細胞代謝紊亂的治療策略已取得階段性進展。例如，甲狀腺激素受體β激動劑和GLP-1受體激動劑可顯著改善脂肪變性并糾正多項代謝指標【3】。然而，只有少數(shù)患者在肝纖維化程度上顯示出明確改善，這提示單純糾正肝細胞脂質(zhì)負荷，可能不足以阻斷疾病進展，尤其是在關鍵致纖維化細胞類型對這些藥物缺乏直接響應的情況下。

在機制層面，MASH肝臟中普遍存在新生脂質(zhì)生成增強和膽固醇合成異常，而這兩條代謝通路均依賴細胞質(zhì) 乙酰輔酶A供給，并可通過旁分泌信號放大肝星狀細胞的促纖維化反應【4】。盡管抑制脂肪酸合成在臨床前模型中效果顯著，但其在晚期纖維化人群中的療效有限，提示仍有關鍵代謝節(jié)點尚未被有效靶向。在這一背景下，同時干預肝細胞代謝程序與肝星狀細胞激活機制，可能為MASH治療提供新的突破口。

近日，麥克馬斯特大學Gregory R. Steinberg實驗室等在

Cell Metabolism

Dual inhibition of ACLY and ACSS2 by EVT0185

reduces steatosis, hepatic stellate cell

activation, and fibrosis in mouse models of MASH

在GAN飲食誘導的DIN-MASH模型中，小鼠20周飲食后接受5周口服治療，體重增加趨勢受到抑制，葡萄糖耐量與胰島素敏感性改善，并伴隨血漿轉(zhuǎn)氨酶、游離脂肪酸和膽固醇降低、酮體顯著升高。組織學上，脂肪變性、炎癥、氣球樣變性與NAS（NAFLD Activity Score）評分下降，竇周纖維化同步改善， PSR（Picrosirius Red，天狼猩紅）染色的陽性面積約減少一半。另一種HFCC+CDX快速模型中，EVT0185主要改善血脂與炎癥狀態(tài)，并將肝組織學指標整體拉回接近健康對照：脂肪變性與炎癥減輕、NAS下降，纖維化評分及α-SMA（α-平滑肌肌動蛋白）陽性面積減少，肝內(nèi)游離脂肪酸與膽固醇含量同步下降。因此，在室溫飼養(yǎng)的兩種飲食誘導MASH模型中，EVT0185均呈現(xiàn)一致療效，兼顧代謝改善與肝臟病理緩解，且不升高血漿甘油三酯。

在更接近人類病理特征的熱中性TN-MASH模型中，EVT0185在兩項獨立實驗中均顯著改善肝臟代謝與組織學表型。EVT0185可降低血漿葡萄糖、胰島素和膽固醇水平，提高酮體濃度，并在不影響體重的前提下顯著減輕脂肪變性、氣球樣變性和3區(qū)竇周纖維化，并在該模型中同步降低腫瘤負荷，表明EVT0185在更貼近人類MASH生理環(huán)境的條件下仍具有穩(wěn)定療效。

FAT-MASH（fibrosis-accelerated MASH）模型結合高脂高膽固醇飲食、糖水攝入和低劑量CCl?注射，誘導出與人類MASH高度相似的病理和轉(zhuǎn)錄特征。在 FAT-MASH模型中，EVT0185不僅減輕MASH表型，還表現(xiàn)出逆轉(zhuǎn)既有纖維化的能力。在維持誘導條件的同時給予EVT0185治療后，小鼠肝臟脂肪變性、炎癥和NAS評分顯著下降，PSR陽性面積較溶媒組減少超過50%，羥脯氨酸含量同步降低，提示纖維化程度發(fā)生實質(zhì)性回退。

在多個模型中，EVT0185同時降低肝臟和循環(huán)甘油三酯水平，這一特征與ACC抑制劑形成鮮明對比。機制分析顯示，ACLY抑制導致肝細胞內(nèi)檸檬酸積累，而檸檬酸可跨膜排泄。作者觀察到EVT0185處理后小鼠尿檸檬酸排泄增加，這一代謝重塑可解釋其同時降低肝臟和血清甘油三酯的現(xiàn)象。此外，在無脂肪變性的CCl?誘導模型中，EVT0185 可在不依賴脂肪變性改善的情況下抑制肝星狀細胞激活，支持其直接抗纖維化作用。

在多種MASH小鼠模型中證實 EVT0185可顯著降低肝纖維化后，研究系統(tǒng)解析了其作用機制。在TN-MASH小鼠肝臟中，靶向代謝組學顯示EVT0185明顯降低草酰乙酸、丙二酰輔酶A及多種膽固醇酯水平，符合ACLY與ACSS2同時受抑制的代謝特征。脂肪酸譜則呈現(xiàn)重分配特征，部分SCD1產(chǎn)物及具有PPAR激活潛能的脂肪酸升高，提示EVT0185可誘導代謝流的重分配。

相應地，轉(zhuǎn)錄組分析顯示EVT0185可誘導脂肪酸氧化和PPARγ相關轉(zhuǎn)錄特征上調(diào)，而膽固醇代謝、膠原合成、肌成纖維細胞調(diào)控及細胞因子信號顯著下調(diào)，提示EVT0185的主要作用并非通過經(jīng)典核受體信號，而是通過限制關鍵代謝中間體的供給，從而間接抑制促纖維化轉(zhuǎn)錄網(wǎng)絡。

在FAT-MASH小鼠中，空間轉(zhuǎn)錄組學進一步將上述變化定位至細胞層面。EVT0185降低肝星狀細胞和肌成纖維細胞比例及其標志基因表達，同時在肝星狀細胞和肝細胞中上調(diào)脂肪酸代謝通路，并增強SREBP1/2靶基因及維持乙酰輔酶A動態(tài)平衡的基因（如 Crat、Pex5）表達。整體上，EVT0185在空間尺度上重塑了肝臟代謝與纖維化程序之間的耦合關系。單細胞RNA測序顯示，EVT0185減少激活態(tài)肝星狀細胞比例，并使其轉(zhuǎn)錄程序從以增殖和基質(zhì)合成為核心，轉(zhuǎn)向以氧化磷酸化、脂肪酸代謝和膽固醇穩(wěn)態(tài)為主，同時抑制Wnt/β-catenin、G2–M檢查點和EMT等促增殖通路。這些結果表明，EVT0185 并非簡單“抑制”肝星狀細胞，而是將其轉(zhuǎn)錄程序從以增殖和基質(zhì)合成為核心，重新引導至以氧化代謝和穩(wěn)態(tài)維持為主的狀態(tài)。

在人類體系中，EVT0185在肝癌患者非惡性肝組織精密切片中普遍降低新生脂質(zhì)生成；原代人肝星狀細胞中，其可顯著阻斷TGFβ1誘導的激活和前膠原產(chǎn)生，并選擇性抑制由乙酸合成的甾醇。由于巨噬細胞不表達SLC27A2，該藥物對其炎癥表型無明顯影響。進一步在LX2細胞中構建SLC27A2表達模型證實，EVT0185的抗纖維化效應依賴SLC27A2 介導的ACLY與ACSS2雙重抑制；敲低ACSS2或雙重敲低即可顯著抑制膠原生成，而補充甲羥戊酸可逆轉(zhuǎn)EVT0185的抑制作用。總體而言，EVT0185通過限制乙酰輔酶A供給、阻斷膽固醇合成，從代謝層面重塑肝星狀細胞命運程序并抑制纖維化進展。

綜上所述，本研究系統(tǒng)評估了同時抑制ACLY與ACSS2的小分子EVT0185對MASH的治療潛力。結果顯示，EVT0185在不升高血漿甘油三酯的前提下，穩(wěn)定改善胰島素抵抗、脂質(zhì)代謝紊亂及肝臟炎癥，并在多種模型中顯著減輕甚至逆轉(zhuǎn)肝纖維化。機制上，EVT0185通過依賴SLC27A2的雙重抑制，限制乙酰輔酶A供給，重塑膽固醇與脂質(zhì)代謝流向，從而將肝星狀細胞從促增殖、促基質(zhì)生成狀態(tài)轉(zhuǎn)向以氧化代謝和穩(wěn)態(tài)維持為主的程序。本研究表明，乙酰輔酶A的代謝來源具有功能分工，協(xié)同靶向其生成通路為MASH的抗纖維化治療提供了新的代謝思路。

https://doi.org/10.1016/j.cmet.2025.11.015

制版人： 十一

參考文獻

1. Loomba, R., Friedman, S.L., and Shulman, G.I. (2021). Mechanisms and disease consequences of nonalcoholic fatty liver disease.Cell184, 2537–2564.

2. Trivedi, P., Wang, S., and Friedman, S.L. (2021). The Power of Plasticity Metabolic Regulation of Hepatic Stellate Cells.Cell Metab.33, 242–257.

3. Harrison, S.A., Bedossa, P., Guy, C.D., Schattenberg, J.M., Loomba, R., Taub, R., Labriola, D., Moussa, S.E., Neff, G.W., Rinella, M.E., et al. (2024). A Phase 3, Randomized, Controlled Trial of Resmetirom in NASH.

4. Steinberg, G.R., Valvano, C.M., De Nardo, W., and Watt, M.J. (2025). Integrative metabolism in MASLD and MASH: Pathophysiology and emerging mechanisms.J. Hepatol.83, 584–595.

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