單原子策略性替換具有通過生成匹配分子類似物來加速藥物開發(fā)的潛力。

然而，對單原子效應的系統(tǒng)評估常面臨巨大的合成挑戰(zhàn)，這主要歸因于直接原子交換途徑的有限可達性。

2026年1月5日，西北大學魏顥、山東大學徐立平在國際知名期刊Nature Synthesis發(fā)表題為《Direct oxygen-to-sulfur single-atom substitution of oxazoles and isoxazoles》的研究論文，Chenzhe Yun、Xiao Chen為論文共同第一作者，魏顥、徐立平為論文共同通訊作者。

在本文中，作者提出了一種骨架編輯策略，能夠利用不同的催化方法，分別將噁唑和異噁唑直接轉化為噻唑和異噻唑。對于異噁唑，本文采用鐵催化配合Lawesson試劑進行單原子替換，實現(xiàn)了氧到硫的直接轉化。而對于噁唑，則使用路易斯酸（La(OTf)3）進行相同的替換，揭示了不同的反應機制。兩種策略均能實現(xiàn)生物活性化合物的快速多樣化，生成具有廣泛官能團兼容性的復雜硫代類似物，從而簡化合成流程并助力潛在的構效關系研究。所開發(fā)的方法拓展了骨架編輯的工具箱，為藥物研究與開發(fā)提供了優(yōu)勢。

結構-活性關系（SAR）研究通過修飾候選化合物的結構來優(yōu)化其性質，從而深化對藥物-受體相互作用的理解，并推動藥物和農藥的開發(fā)。單原子取代(SAS)是SAR過程中的一個有價值的方法，例如用氯原子取代氫原子(H-to-Cl)以增強先導藥物分子的活性，芳香氮雜環(huán)的同位素交換(14N-to-15N)用于生成標記藥物，以及碳到氮(C-to-N)取代用于氮原子掃描操作。其中，氧到硫(O-to-S)的SAS是醫(yī)學研究中常用的策略，用于增強藥效、改善代謝性質、調節(jié)光學和電學特性、促進新型成像探針的創(chuàng)建以及對抗藥物耐藥性。

噁唑和異噁唑是五元芳香環(huán)中含氮和氧原子的雜環(huán)，是藥物開發(fā)中重要的一類雜環(huán)化合物。噁唑和異噁唑也是連接生物活性分子中兩個環(huán)的常用連接臂。通過O-to-S SAS修飾其結構是SAR研究中的常見策略(圖1a)?；瘜W結構的微小差異往往導致藥理活性的顯著差異。然而，使用SAS方法的直接方案仍然難以捉摸。在這方面，對噁唑和異噁唑進行直接的單原子O-to-S取代為其硫類似物提供了直接的途徑，從而通過逆合成非常規(guī)方法促進快速多樣化。

近年來，修飾雜芳烴核心骨架的形式單原子嬗變反應已成為分子編輯的強大工具。例如，芳香化合物的C-to-N SAS已實現(xiàn)。氮雜芳烴與全碳芳烴的類似N-to-C SAS也已被實現(xiàn)。使用形式O-to-N SAS實現(xiàn)了從呋喃到吡咯的轉化。幾種芳香氮雜環(huán)已被證明可發(fā)生14N-to-15N同位素交換。對當前方法的評估表明，最近開發(fā)的涉及芳香環(huán)的SAS反應通過以下三個階段進行：芳香性的破壞(開環(huán)或擴環(huán))、雜原子的取代以及芳香性的重建(關環(huán)或縮環(huán))。由于難以同步這三個反應步驟，大多數(shù)轉化需要多步操作。此外，反應策略隨不同環(huán)結構而完全改變。因此，開發(fā)針對不同雜環(huán)實現(xiàn)SAS的催化策略仍然是一個

在本文中，作者報道了兩例催化轉化，可在單步反應中將噁唑和異噁唑直接轉化為相應的噻唑和異噻唑。這些反應使用廉價的Lawesson試劑作為硫源。作者展示了這些方法在生物活性化合物后期官能化中的應用，并合成了復雜的異噻唑和噻唑衍生物。值得注意的是，將異噁唑轉化為異噻唑的傳統(tǒng)策略需要多步反應序列，包括涉及化學計量強氧化劑和還原劑的氧化開環(huán)、縮合和還原關環(huán)步驟。本研究的金屬催化重排策略允許異噁唑中的氧原子與硫原子進行一次性交換。此外，使用其他方法將噁唑轉化為噻唑具有挑戰(zhàn)性。綜合的實驗和理論機理研究表明，噁唑和異噁唑經歷不同的開環(huán)和關環(huán)過程以及擴環(huán)和縮環(huán)過程，從而實現(xiàn)O-to-S SAS。

綜上，作者針對藥物化學中通過單原子替換（SAS）策略快速構建結構-活性關系（SAR）庫的合成挑戰(zhàn)，開發(fā)了一種直接、高效的骨架編輯方法，實現(xiàn)了噁唑和異噁唑到其硫類似物——噻唑和異噻唑的一步氧-硫（O-to-S）單原子取代。

作者巧妙地設計了兩種不同的催化體系以適應兩類底物的獨特反應性：對于異噁唑，采用廉價的鐵催化劑（FeCl2）與勞森試劑（Lawesson’s reagent）組合，通過金屬催化的環(huán)異構化-硫化-再異構化途徑實現(xiàn)轉化；而對于噁唑，則利用路易斯酸（La(OTf)3）活化其環(huán)結構，使其易于受到勞森試劑的親核進攻，并經歷一個獨特的七元環(huán)中間體完成O-to-S交換。

這兩種方法均表現(xiàn)出優(yōu)異的官能團兼容性和廣泛的底物適用性，成功應用于多種復雜生物活性分子（如神經保護劑、維甲酸受體激動劑、抗癌劑及天然產物Texamine）的后期修飾，并能與光化學骨架重排策略聯(lián)用，高效構建多樣化的含氮雜環(huán)化合物庫。

機理研究結合控制實驗與密度泛函理論（DFT）計算，證實了兩種底物截然不同的反應路徑，并闡明了鐵催化劑在促進異噁唑開環(huán)/關環(huán)以及路易斯酸在活化噁唑環(huán)中的關鍵作用。

本工作所建立的直接O-to-S單原子取代策略，為藥物研發(fā)中的骨架躍遷和SAR研究提供了一個強大而便捷的合成工具，有望顯著加速先導化合物的優(yōu)化進程。

Direct oxygen-to-sulfur single-atom substitution of oxazoles and isoxazoles, Nat. Synth.,2026. https://doi.org/10.1038/s44160-025-00967-5.

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