編者按：

每一項研究的誕生，都離不開醫(yī)者探求真理的執(zhí)著；每一項成果的發(fā)表，都離不開醫(yī)者堅持卓越的付出。由中國抗癌協(xié)會指導、中國抗癌協(xié)會基層賦能委員會特別策劃的CACA專家說-STAR訪談項目暨科研洞見，大咖請講，讓我們走進研究者，解讀數(shù)據(jù)背后的力量。

本期腫瘤醫(yī)學論壇特邀海軍軍醫(yī)大學第二附屬醫(yī)院（上海長征醫(yī)院）王湛教授接受專訪，就APICAL-CRC研究：“安羅替尼聯(lián)合信迪利單抗一線治療晚期結直腸癌：一項開放標簽、單臂、II 期臨床試驗[1]”展開詳細討論。

?特邀嘉賓?

王湛

海軍軍醫(yī)大學第二附屬醫(yī)院（上海長征醫(yī)院）

腫瘤科主任醫(yī)師

中國抗癌協(xié)會癌癥康復與姑息治療專業(yè)委員會 常務委員

中國醫(yī)療保健國際交流促進會腫瘤舒緩治療學委員會 常務委員

中國醫(yī)藥教育協(xié)會疑難腫瘤專業(yè)委員會 常務委員

中國醫(yī)藥教育協(xié)會盆腔腫瘤專業(yè)委員會 委員

上海市抗癌協(xié)會癌癥康復與姑息治療專業(yè)委員會 委員

《腫瘤醫(yī)學論壇》：由您牽頭開展的【安羅替尼聯(lián)合信迪利單抗一線治療晚期結直腸癌：一項開放標簽、單臂、II 期臨床試驗】在線發(fā)表于《Signal Transduction and Targeted Therapy》（IF：52.7）。結合結直腸癌一線治療的現(xiàn)狀，請您談談這項研究的背景？

王湛教授：

結直腸癌（CRC）是全球第三大常見惡性腫瘤，也是癌癥相關死亡的第二大原因[2]。 盡管結直腸癌研究近年來取得了進展，但約15%–30%的患者在初始診斷時即呈現(xiàn)轉移性疾病，而另外20%–50%的初始局限性結直腸癌患者最終也會發(fā)展為遠處轉移[3]。一線轉移性結直腸癌（mCRC）典型治療方案為基于氟尿嘧啶的化療聯(lián)合抗EGFR/VEGF生物制劑，但治療患者的預后仍然較差，中位總生存期約為2年[4,5]。此外，某些 mCRC 患者可能因高齡、體能狀態(tài)差、合并癥或個人意愿等因素，無法接受標準雙藥或三藥一線化療聯(lián)合靶向治療。對這些患者而言，探索新型、高效、低毒性的治療方案具有至關重要的臨床意義[6]。

近年來，免疫檢查點抑制劑已成為治療mCRC的潛在手段，尤其對約5%存在錯配修復缺陷或微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定（dMMR/MSI-H）的患者有效[7]。然而，大多數(shù)錯配修復功能完整/微衛(wèi)星穩(wěn)定狀態(tài)（pMMR/MSS）型mCRC患者因腫瘤微環(huán)境呈現(xiàn)“免疫沙漠”或免疫排斥狀態(tài)，對免疫治療存在內在耐藥[8]。為提升這類患者對免疫檢查點抑制劑的響應，研究聚焦于聯(lián)用具有免疫調節(jié)作用的抗腫瘤藥物，以增強腫瘤免疫原性[9]�？寡苌伤幬锬軌蛑苯踊蜷g接地將免疫抑制微環(huán)境重塑為免疫刺激狀態(tài)，這為免疫檢查點抑制劑與抗血管生成藥的聯(lián)合使用提供了協(xié)同增效的理論基礎[10,11]。

安羅替尼是一種口服多靶點酪氨酸激酶抑制劑（TKI），可作用于VEGFR、FGFR、PDGFR及c-Kit等多個靶點，對多種腫瘤展現(xiàn)出廣泛的抗腫瘤活性。多項研究已證實其在mCRC治療中具有治療潛力[12,13]。一項回顧性研究評估了安羅替尼聯(lián)合PD-1抑制劑在化療耐藥mCRC患者中的應用，結果顯示該聯(lián)合方案療效令人鼓舞，且安全性可接受，進一步支持了其在mCRC治療中的可行性[14]。免疫檢查點抑制劑與抗血管生成TKI的聯(lián)合應用，有望通過協(xié)同增效機制，成為mCRC一線治療的潛在方案，并為實現(xiàn)“去化療”治療策略提供新路徑。因此，本研究使用安羅替尼聯(lián)合信迪利單抗在一線mCRC患者中進行治療，評估其療效與安全性。

《腫瘤醫(yī)學論壇》：能否請您詳細介紹下這項研究的研究設計和研究結果？

王湛教授：

本研究為一項單中心、開放標簽、單臂II期臨床試驗（注冊號：NCT04271813），共納入30例晚期結直腸癌患者�；颊哂诘�1天靜脈注射信迪利單抗200 mg，并在第1-14天每日口服安羅替尼12 mg，每3周為一個治療周期。治療持續(xù)至疾病進展、死亡、發(fā)生不可耐受毒性或患者撤回知情同意。主要研究終點為客觀緩解率（ORR），次要終點包括疾病控制率（DCR）、無進展生存期（PFS）、總生存期（OS）及安全性。

30例患者均接受安羅替尼聯(lián)合信迪利單抗作為一線治療方案。此外，所有患者均為pMMR/MSS型，其中15例攜帶KRAS突變，1例攜帶BRAF V600E突變。50%患者ECOG評分為0-1分，其余50%為無法耐受化療的ECOG 2分患者。

療效方面：中位隨訪37.2個月，29例患者可進行療效評估，1例患者達到完全緩解（CR），13例患者達到部分緩解（PR）。在療效可評估的人群中ORR為48.3%，DCR達到89.7%。中位PFS達8.6個月（95% CI 4.8–11.0），中位OS達22.9個月（95% CI 13.5–36.3），整體療效與目前的標準化療效果相當。同時，安羅替尼聯(lián)合信迪利單抗一線治療為患者創(chuàng)造了寶貴的“治療時間窗”：92.6%（25/27）的患者后續(xù)成功接受了二線治療（其中18例接受雙藥化療，1例接受三藥FOLFOXIRI化療）；2例患者實現(xiàn)了轉化切除（手術）；在11例初始ECOG 2分的患者中，后續(xù)治療得以順利進行。

安全性方面：≥3級治療相關不良事件（TRAEs）發(fā)生率僅13.3%（顯著低于標準化療方案的50%-70%），未發(fā)生4級或5級TRAEs及治療相關死亡；常見TRAEs包括腹瀉、甲狀腺功能減退、高血壓和手足綜合征，大多數(shù)不良事件通過支持治療或調整安羅替尼劑量（允許兩次減量）得以控制。

《腫瘤醫(yī)學論壇》：基于您的臨床和科研經驗，請您談談這項研究的臨床意義以及對未來的啟發(fā)。

王湛教授：

APICAL-CRC研究為晚期結直腸癌的一線治療提供了全新的潛在治療選擇。對于臨床實踐而言：首先，APICAL-CRC研究成功填補了臨床關鍵空白，為臨床上化療耐受性較差或者無法耐受標準治療的患者，提供了一種新的一線治療選擇，該聯(lián)合方案在此類患者中mPFS為8.6個月，mOS為22.9個月，且安全性可控；其次，研究實踐了“溫和誘導（去化療）+ 后續(xù)強化（化療/手術）” 的治療策略，先用低毒的聯(lián)合方案為患者打開治療窗口，待病情控制、身體狀況改善后，再尋求后續(xù)強化治療的機會，從而最大化患者的全程生存獲益；并且，通過“去化療”的聯(lián)合方案，顯著降低了傳統(tǒng)化療的毒副作用，改善了患者的生活質量。

綜上所述，APICAL-CRC研究驗證了安羅替尼聯(lián)合信迪利單抗一線治療晚期結直腸癌的應用潛力，為不耐受化療或抗拒化療而無法接受標準治療的患者臨床管理提供了新的思路和選擇。未來，化療仍是結直腸癌治療的核心手段，“去化療”策略則是重要的補充與探索方向。二者共同助力臨床醫(yī)生為患者制定更為個性化與精準的治療決策。本研究團隊目前已啟動APICAL-CRC2研究，該研究聚焦于無肝轉移、體能狀態(tài)評分為0-1分的結直腸癌患者，旨在探索“去化療”靶免聯(lián)合策略在這一特定人群中的療效，有望為更多結直腸癌患者提供新的治療選擇與希望。

參考文獻：

[1]Wang, Z. et al. Anlotinib plus sintilimab as first-line treatment for patients with advanced colorectal cancer (APICAL-CRC): an open-label, single-arm, phase II trial. Sig Transduct Target Ther 10, 301 (2025).

[2]Bray, F. et al. Global cancer statistics 2022: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA Cancer J Clin. 74, 229–263 (2024).

[3]Cervantes, A. et al. Metastatic colorectal cancer: ESMO Clinical Practice Guideline for diagnosis, treatment and follow-up. Ann. Oncol. 34, 10–32 (2023).

[4]Tejpar, S. et al. Prognostic and predictive relevance of primary tumor location in patients with RAS wild-type metastatic colorectal cancer: retrospective analyses of the CRYSTAL and FIRE-3 trials. JAMA Oncol. 3, 194–201 (2017).

[5]Venook, A. P. et al. Effect of first-line chemotherapy combined with cetuximab or bevacizumab on overall survival in patients with KRAS wild-type advanced or metastatic colorectal cancer: a randomized clinical trial. JAMA 317, 2392–2401 (2017).

[6]Andre, T. et al. Trifluridine-tipiracil plus bevacizumab versus capecitabine plus bevacizumab as first-line treatment for patients with metastatic colorectal cancer ineligible for intensive therapy (SOLSTICE): a randomised, open-label phase 3 study. Lancet Gastroenterol. Hepatol. 8, 133–144 (2023).

[7]Andre, T. et al. Health-related quality of life in patients with microsatellite instability-high or mismatch repair deficient metastatic colorectal cancer treated with first-line pembrolizumab versus chemotherapy (KEYNOTE-177): an open-label, randomised, phase 3 trial. Lancet Oncol. 22, 665–677 (2021).

[8]Le, D. T. et al. PD-1 blockade in tumors with mismatch-repair deficiency. N. Engl. J. Med. 372, 2509–2520 (2015).

[9]Marmorino, F. et al. Immune checkpoint inhibitors in pmmr metastatic colorectal cancer: a tough challenge. Cancers (Basel) 12, 2317 (2020).

[10]Fukumura, D. et al. K. Enhancing cancer immunotherapy using antiangiogenics: opportunities and challenges. Nat. Rev. Clin. Oncol. 15, 325–340 (2018).

[11]Tian, L. et al. Mutual regulation of tumour vessel normalization and immunostimulatory reprogramming. Nature 544, 250–254 (2017).

[12]Chi, Y. et al. Anlotinib monotherapy for refractory metastatic colorectal cancer: a double-blinded, placebo-controlled, randomized Phase III Trial (ALTER0703). Oncologist 26, e1693–e1703 (2021).

[13]Liu, Y. et al. Phase II study of anlotinib in combination with oxaliplatin and capecitabine for patients with RAS/BRAF wild-type metastatic colorectal adenocarcinoma as the first-line therapy. BMC Med. 20, 155 (2022).

[14]Bai, H.et al. Feasibility and tolerability of anlotinib plus PD-1 blockades for patients with treatment-refractory metastatic colorectal cancer: a retrospective exploratory study. Cancer Manag. Res. 16, 73–86 (2024).

指導專家：王湛教授 編輯：三一

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