編者按：

每一項(xiàng)研究的誕生，都離不開醫(yī)者探求真理的執(zhí)著；每一項(xiàng)成果的發(fā)表，都離不開醫(yī)者堅(jiān)持卓越的付出。由中國抗癌協(xié)會(huì)指導(dǎo)、中國抗癌協(xié)會(huì)基層賦能委員會(huì)特別策劃的CACA專家說-STAR訪談項(xiàng)目暨科研洞見，大咖請(qǐng)講，讓我們走進(jìn)研究者，解讀數(shù)據(jù)背后的力量。

本期腫瘤醫(yī)學(xué)論壇特邀海軍軍醫(yī)大學(xué)第二附屬醫(yī)院（上海長征醫(yī)院）王湛教授接受專訪，就APICAL-CRC研究：“安羅替尼聯(lián)合信迪利單抗一線治療晚期結(jié)直腸癌：一項(xiàng)開放標(biāo)簽、單臂、II 期臨床試驗(yàn)[1]”展開詳細(xì)討論。

?特邀嘉賓?

王湛

海軍軍醫(yī)大學(xué)第二附屬醫(yī)院（上海長征醫(yī)院）

腫瘤科主任醫(yī)師

中國抗癌協(xié)會(huì)癌癥康復(fù)與姑息治療專業(yè)委員會(huì) 常務(wù)委員

中國醫(yī)療保健國際交流促進(jìn)會(huì)腫瘤舒緩治療學(xué)委員會(huì) 常務(wù)委員

中國醫(yī)藥教育協(xié)會(huì)疑難腫瘤專業(yè)委員會(huì) 常務(wù)委員

中國醫(yī)藥教育協(xié)會(huì)盆腔腫瘤專業(yè)委員會(huì) 委員

上海市抗癌協(xié)會(huì)癌癥康復(fù)與姑息治療專業(yè)委員會(huì) 委員

《腫瘤醫(yī)學(xué)論壇》：由您牽頭開展的【安羅替尼聯(lián)合信迪利單抗一線治療晚期結(jié)直腸癌：一項(xiàng)開放標(biāo)簽、單臂、II 期臨床試驗(yàn)】在線發(fā)表于《Signal Transduction and Targeted Therapy》（IF：52.7）。結(jié)合結(jié)直腸癌一線治療的現(xiàn)狀，請(qǐng)您談?wù)勥@項(xiàng)研究的背景？

王湛教授：

結(jié)直腸癌（CRC）是全球第三大常見惡性腫瘤，也是癌癥相關(guān)死亡的第二大原因[2]。 盡管結(jié)直腸癌研究近年來取得了進(jìn)展，但約15%–30%的患者在初始診斷時(shí)即呈現(xiàn)轉(zhuǎn)移性疾病，而另外20%–50%的初始局限性結(jié)直腸癌患者最終也會(huì)發(fā)展為遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移[3]。一線轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌（mCRC）典型治療方案為基于氟尿嘧啶的化療聯(lián)合抗EGFR/VEGF生物制劑，但治療患者的預(yù)后仍然較差，中位總生存期約為2年[4,5]。此外，某些 mCRC 患者可能因高齡、體能狀態(tài)差、合并癥或個(gè)人意愿等因素，無法接受標(biāo)準(zhǔn)雙藥或三藥一線化療聯(lián)合靶向治療。對(duì)這些患者而言，探索新型、高效、低毒性的治療方案具有至關(guān)重要的臨床意義[6]。

近年來，免疫檢查點(diǎn)抑制劑已成為治療mCRC的潛在手段，尤其對(duì)約5%存在錯(cuò)配修復(fù)缺陷或微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定（dMMR/MSI-H）的患者有效[7]。然而，大多數(shù)錯(cuò)配修復(fù)功能完整/微衛(wèi)星穩(wěn)定狀態(tài)（pMMR/MSS）型mCRC患者因腫瘤微環(huán)境呈現(xiàn)“免疫沙漠”或免疫排斥狀態(tài)，對(duì)免疫治療存在內(nèi)在耐藥[8]。為提升這類患者對(duì)免疫檢查點(diǎn)抑制劑的響應(yīng)，研究聚焦于聯(lián)用具有免疫調(diào)節(jié)作用的抗腫瘤藥物，以增強(qiáng)腫瘤免疫原性[9]。抗血管生成藥物能夠直接或間接地將免疫抑制微環(huán)境重塑為免疫刺激狀態(tài)，這為免疫檢查點(diǎn)抑制劑與抗血管生成藥的聯(lián)合使用提供了協(xié)同增效的理論基礎(chǔ)[10,11]。

安羅替尼是一種口服多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑（TKI），可作用于VEGFR、FGFR、PDGFR及c-Kit等多個(gè)靶點(diǎn)，對(duì)多種腫瘤展現(xiàn)出廣泛的抗腫瘤活性。多項(xiàng)研究已證實(shí)其在mCRC治療中具有治療潛力[12,13]。一項(xiàng)回顧性研究評(píng)估了安羅替尼聯(lián)合PD-1抑制劑在化療耐藥mCRC患者中的應(yīng)用，結(jié)果顯示該聯(lián)合方案療效令人鼓舞，且安全性可接受，進(jìn)一步支持了其在mCRC治療中的可行性[14]。免疫檢查點(diǎn)抑制劑與抗血管生成TKI的聯(lián)合應(yīng)用，有望通過協(xié)同增效機(jī)制，成為mCRC一線治療的潛在方案，并為實(shí)現(xiàn)“去化療”治療策略提供新路徑。因此，本研究使用安羅替尼聯(lián)合信迪利單抗在一線mCRC患者中進(jìn)行治療，評(píng)估其療效與安全性。

《腫瘤醫(yī)學(xué)論壇》：能否請(qǐng)您詳細(xì)介紹下這項(xiàng)研究的研究設(shè)計(jì)和研究結(jié)果？

王湛教授：

本研究為一項(xiàng)單中心、開放標(biāo)簽、單臂II期臨床試驗(yàn)（注冊(cè)號(hào)：NCT04271813），共納入30例晚期結(jié)直腸癌患者。患者于第1天靜脈注射信迪利單抗200 mg，并在第1-14天每日口服安羅替尼12 mg，每3周為一個(gè)治療周期。治療持續(xù)至疾病進(jìn)展、死亡、發(fā)生不可耐受毒性或患者撤回知情同意。主要研究終點(diǎn)為客觀緩解率（ORR），次要終點(diǎn)包括疾病控制率（DCR）、無進(jìn)展生存期（PFS）、總生存期（OS）及安全性。

30例患者均接受安羅替尼聯(lián)合信迪利單抗作為一線治療方案。此外，所有患者均為pMMR/MSS型，其中15例攜帶KRAS突變，1例攜帶BRAF V600E突變。50%患者ECOG評(píng)分為0-1分，其余50%為無法耐受化療的ECOG 2分患者。

療效方面：中位隨訪37.2個(gè)月，29例患者可進(jìn)行療效評(píng)估，1例患者達(dá)到完全緩解（CR），13例患者達(dá)到部分緩解（PR）。在療效可評(píng)估的人群中ORR為48.3%，DCR達(dá)到89.7%。中位PFS達(dá)8.6個(gè)月（95% CI 4.8–11.0），中位OS達(dá)22.9個(gè)月（95% CI 13.5–36.3），整體療效與目前的標(biāo)準(zhǔn)化療效果相當(dāng)。同時(shí)，安羅替尼聯(lián)合信迪利單抗一線治療為患者創(chuàng)造了寶貴的“治療時(shí)間窗”：92.6%（25/27）的患者后續(xù)成功接受了二線治療（其中18例接受雙藥化療，1例接受三藥FOLFOXIRI化療）；2例患者實(shí)現(xiàn)了轉(zhuǎn)化切除（手術(shù)）；在11例初始ECOG 2分的患者中，后續(xù)治療得以順利進(jìn)行。

安全性方面：≥3級(jí)治療相關(guān)不良事件（TRAEs）發(fā)生率僅13.3%（顯著低于標(biāo)準(zhǔn)化療方案的50%-70%），未發(fā)生4級(jí)或5級(jí)TRAEs及治療相關(guān)死亡；常見TRAEs包括腹瀉、甲狀腺功能減退、高血壓和手足綜合征，大多數(shù)不良事件通過支持治療或調(diào)整安羅替尼劑量（允許兩次減量）得以控制。

《腫瘤醫(yī)學(xué)論壇》：基于您的臨床和科研經(jīng)驗(yàn)，請(qǐng)您談?wù)勥@項(xiàng)研究的臨床意義以及對(duì)未來的啟發(fā)。

王湛教授：

APICAL-CRC研究為晚期結(jié)直腸癌的一線治療提供了全新的潛在治療選擇。對(duì)于臨床實(shí)踐而言：首先，APICAL-CRC研究成功填補(bǔ)了臨床關(guān)鍵空白，為臨床上化療耐受性較差或者無法耐受標(biāo)準(zhǔn)治療的患者，提供了一種新的一線治療選擇，該聯(lián)合方案在此類患者中mPFS為8.6個(gè)月，mOS為22.9個(gè)月，且安全性可控；其次，研究實(shí)踐了“溫和誘導(dǎo)（去化療）+ 后續(xù)強(qiáng)化（化療/手術(shù)）” 的治療策略，先用低毒的聯(lián)合方案為患者打開治療窗口，待病情控制、身體狀況改善后，再尋求后續(xù)強(qiáng)化治療的機(jī)會(huì)，從而最大化患者的全程生存獲益；并且，通過“去化療”的聯(lián)合方案，顯著降低了傳統(tǒng)化療的毒副作用，改善了患者的生活質(zhì)量。

綜上所述，APICAL-CRC研究驗(yàn)證了安羅替尼聯(lián)合信迪利單抗一線治療晚期結(jié)直腸癌的應(yīng)用潛力，為不耐受化療或抗拒化療而無法接受標(biāo)準(zhǔn)治療的患者臨床管理提供了新的思路和選擇。未來，化療仍是結(jié)直腸癌治療的核心手段，“去化療”策略則是重要的補(bǔ)充與探索方向。二者共同助力臨床醫(yī)生為患者制定更為個(gè)性化與精準(zhǔn)的治療決策。本研究團(tuán)隊(duì)目前已啟動(dòng)APICAL-CRC2研究，該研究聚焦于無肝轉(zhuǎn)移、體能狀態(tài)評(píng)分為0-1分的結(jié)直腸癌患者，旨在探索“去化療”靶免聯(lián)合策略在這一特定人群中的療效，有望為更多結(jié)直腸癌患者提供新的治療選擇與希望。

參考文獻(xiàn)：

[1]Wang, Z. et al. Anlotinib plus sintilimab as first-line treatment for patients with advanced colorectal cancer (APICAL-CRC): an open-label, single-arm, phase II trial. Sig Transduct Target Ther 10, 301 (2025).

[2]Bray, F. et al. Global cancer statistics 2022: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA Cancer J Clin. 74, 229–263 (2024).

[3]Cervantes, A. et al. Metastatic colorectal cancer: ESMO Clinical Practice Guideline for diagnosis, treatment and follow-up. Ann. Oncol. 34, 10–32 (2023).

[4]Tejpar, S. et al. Prognostic and predictive relevance of primary tumor location in patients with RAS wild-type metastatic colorectal cancer: retrospective analyses of the CRYSTAL and FIRE-3 trials. JAMA Oncol. 3, 194–201 (2017).

[5]Venook, A. P. et al. Effect of first-line chemotherapy combined with cetuximab or bevacizumab on overall survival in patients with KRAS wild-type advanced or metastatic colorectal cancer: a randomized clinical trial. JAMA 317, 2392–2401 (2017).

[6]Andre, T. et al. Trifluridine-tipiracil plus bevacizumab versus capecitabine plus bevacizumab as first-line treatment for patients with metastatic colorectal cancer ineligible for intensive therapy (SOLSTICE): a randomised, open-label phase 3 study. Lancet Gastroenterol. Hepatol. 8, 133–144 (2023).

[7]Andre, T. et al. Health-related quality of life in patients with microsatellite instability-high or mismatch repair deficient metastatic colorectal cancer treated with first-line pembrolizumab versus chemotherapy (KEYNOTE-177): an open-label, randomised, phase 3 trial. Lancet Oncol. 22, 665–677 (2021).

[8]Le, D. T. et al. PD-1 blockade in tumors with mismatch-repair deficiency. N. Engl. J. Med. 372, 2509–2520 (2015).

[9]Marmorino, F. et al. Immune checkpoint inhibitors in pmmr metastatic colorectal cancer: a tough challenge. Cancers (Basel) 12, 2317 (2020).

[10]Fukumura, D. et al. K. Enhancing cancer immunotherapy using antiangiogenics: opportunities and challenges. Nat. Rev. Clin. Oncol. 15, 325–340 (2018).

[11]Tian, L. et al. Mutual regulation of tumour vessel normalization and immunostimulatory reprogramming. Nature 544, 250–254 (2017).

[12]Chi, Y. et al. Anlotinib monotherapy for refractory metastatic colorectal cancer: a double-blinded, placebo-controlled, randomized Phase III Trial (ALTER0703). Oncologist 26, e1693–e1703 (2021).

[13]Liu, Y. et al. Phase II study of anlotinib in combination with oxaliplatin and capecitabine for patients with RAS/BRAF wild-type metastatic colorectal adenocarcinoma as the first-line therapy. BMC Med. 20, 155 (2022).

[14]Bai, H.et al. Feasibility and tolerability of anlotinib plus PD-1 blockades for patients with treatment-refractory metastatic colorectal cancer: a retrospective exploratory study. Cancer Manag. Res. 16, 73–86 (2024).

指導(dǎo)專家：王湛教授 編輯：三一

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