撰文丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

近年來，人工智能（AI）在生命科學(xué)領(lǐng)域的最重要的突破莫過于AlphaFold，這款由 DeepMind 推出的 AI 工具能夠僅根據(jù)氨基酸序列就實現(xiàn)對蛋白質(zhì)三維結(jié)構(gòu)的精準(zhǔn)預(yù)測，并獲得了諾貝爾獎的認(rèn)可。

而最近，DeepMind 推出了一款新型 AI 工具——AlphaGenome，這是一個全新的DNA 序列模型，能夠更全面、更準(zhǔn)確地預(yù)測人類 DNA 序列中的單堿基突變?nèi)绾斡绊懻{(diào)控基因的多種生物學(xué)過程，該模型能夠處理高達(dá) 100萬堿基對的長 DNA 序列，高精度地預(yù)測廣泛的基因組特征和突變效應(yīng)，從而有助于查明遺傳疾病的病因，指導(dǎo)合成 DNA 的設(shè)計，加速對基因組（尤其是非編碼基因組）的基本理解。

該研究于 2026 年 1 月 28 日發(fā)表于Nature期刊，論文題為：Advancing regulatory variant effect prediction with AlphaGenome，并被選為當(dāng)期封面論文。

DeepMind表示，相信 AlphaGenome 能夠成為科學(xué)界的一項寶貴資源，幫助科學(xué)家更好地理解基因組功能、疾病生物學(xué)，最終推動新的生物學(xué)發(fā)現(xiàn)以及新療法的開發(fā)。

基因組是我們的細(xì)胞操作手冊。它是完整的 DNA 集合，幾乎指導(dǎo)著生物體的每一個部分，從外觀和功能到生長和繁殖?；蚪M DNA 序列的細(xì)微變化可能會改變生物體對環(huán)境的反應(yīng)或其對疾病的易感性。但要解讀基因組指令在分子層面是如何被讀取的——以及當(dāng) DNA 發(fā)生微小變化時會發(fā)生什么——仍是生物學(xué)最大的謎團(tuán)之一。

實際上，在科學(xué)家完成人類基因組草圖近 25 年后的今天，人類基因組中絕大部分對我們來說仍然是個謎，占基因組98%的非編碼序列尤其令人困惑，它們不編碼蛋白質(zhì)，但發(fā)揮著重要的調(diào)控作用。這就好比我們擁有了一本“生命之書”，但只認(rèn)識其中 2% 的文字，對于剩下的 98%，我們雖然知道其很重要，卻不知其含義。

2020 年，DeepMind 推出AlphaFold2，大大推進(jìn)了解決困擾研究人員數(shù)十年的問題的進(jìn)程：蛋白質(zhì)序列如何影響其三維結(jié)構(gòu)。

而要弄清楚 DNA 序列的作用則有所不同，因為不像 AlphaFold2 提供的蛋白質(zhì)三維結(jié)構(gòu)那樣只有一個答案。實際上，一段 DNA 序列會有眾多相互關(guān)聯(lián)的作用——從吸引一組細(xì)胞機制附著到染色體的特定部分并將附近的基因轉(zhuǎn)錄成 RNA 分子，到吸引影響基因表達(dá)位置、時間和程度的蛋白質(zhì)轉(zhuǎn)錄因子。例如，許多 DNA 序列通過改變?nèi)旧w的 3D 形狀來影響基因活性，要么限制要么促進(jìn)轉(zhuǎn)錄機制的接近。

幾十年來，生物學(xué)家們一直在利用各種計算工具來研究這個問題。在過去十年左右的時間里，科學(xué)家們開發(fā)了數(shù)十種 AI 模型來解讀基因組。其中許多模型專注于單一任務(wù)，比如預(yù)測基因表達(dá)水平或確定單個基因中的外顯子是如何被剪切和拼接成不同蛋白質(zhì)的。但科學(xué)家們越來越對能夠“All in One”解讀 DNA 序列的工具感興趣。

AlphaGenome 為何與眾不同

在這項研究中，研究團(tuán)隊推出了一個統(tǒng)一的 DNA 序列模型——AlphaGenome，該模型能夠處理高達(dá) 100萬堿基對的長 DNA 序列，高精度地預(yù)測廣泛的基因組特征和突變效應(yīng)。

與之前的基因組模型相比，AlphaGenome 在三個方面實現(xiàn)了重大突破——

第一，兼顧“遠(yuǎn)景”與“近景”

以前的模型只能在“看遠(yuǎn)景”和“察細(xì)節(jié)”之間二選一：要么分析長序列但失去精細(xì)度，要么保持精細(xì)度但只能看短序列。AlphaGenome 通過創(chuàng)新的算法架構(gòu)，首次實現(xiàn)了在 100 萬個堿基對長度上保持單堿基分辨率的分析能力。

第二，多任務(wù)統(tǒng)一處理

AlphaGenome 可以同時預(yù)測數(shù)千種分子特性，包括基因的起止位置、RNA 剪接位點、DNA 可及性、蛋白質(zhì)結(jié)合位點等。這意味著研究人員不再需要為不同任務(wù)使用多個專用模型，一個 AlphaGenome 就能全面解析。

第三，高效的突變影響評估

AlphaGenome 能在一秒鐘內(nèi)評估基因突變對所有這些分子特性的影響，通過比較突變序列與正常序列的預(yù)測結(jié)果，快速識別可能導(dǎo)致疾病的遺傳變異。

技術(shù)核心：卷積與 Transformer 的完美結(jié)合

AlphaGenome 的架構(gòu)設(shè)計巧妙結(jié)合了兩種先進(jìn)的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)技術(shù)。

卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)如同微距鏡頭，負(fù)責(zé)識別 DNA 序列中的局部模式——比如那些短暫的調(diào)控信號和蛋白質(zhì)結(jié)合位點。這就像在文本中識別單詞和短語一樣，卷積層能夠捕捉 DNA 中的“遺傳詞語”。

隨后，Transformer 模塊扮演廣角鏡頭的角色，在整個序列的任意位置之間建立聯(lián)系，理解全局語境。這使得模型能夠把握長距離的調(diào)控關(guān)系，比如當(dāng)一個增強子遠(yuǎn)離它調(diào)控的基因時，這種關(guān)系依然能被識別。

這種設(shè)計讓 AlphaGenome 既見樹木，又見森林。

AlphaGenome 模型架構(gòu)

性能卓越：全面超越現(xiàn)有模型

在嚴(yán)格的基準(zhǔn)測試中，AlphaGenome 表現(xiàn)驚人。

在 24 項 DNA 序列功能預(yù)測任務(wù)中，AlphaGenome 在 22 項中實現(xiàn)了最先進(jìn)性能（SOTA）；在 26 項遺傳變異影響預(yù)測任務(wù)中，AlphaGenome 在 24 項中實現(xiàn)了最先進(jìn)性能（SOTA）。

特別值得注意的是，比較對象包括許多專門為特定任務(wù)優(yōu)化的“專用模型”，而AlphaGenome 作為一個“通用模型”，在絕大多數(shù)任務(wù)中都表現(xiàn)更優(yōu)。這打破了“專用模型總是優(yōu)于通用模型”的傳統(tǒng)認(rèn)知。

AlphaGenome 模型的架構(gòu)、訓(xùn)練方案及全面性能評估

從實驗室到現(xiàn)實：AlphaGenome 的實際應(yīng)用

AlphaGenome 不僅理論性能卓越，在實際生物醫(yī)學(xué)研究中也展現(xiàn)出強大應(yīng)用價值。

疾病機制解析：研究團(tuán)隊使用 AlphaGenome 來探究一種與癌癥相關(guān)的突變的潛在機制。在一項現(xiàn)有的T 細(xì)胞急性淋巴細(xì)胞白血病（T-ALL）患者研究中，研究團(tuán)隊觀察到基因組中非編碼區(qū)域存在突變。AlphaGenome 預(yù)測這些非編碼基因突變會通過引入一個 MYB DNA 結(jié)合基序，激活附近的一個名為TAL1的基因，而

TAL1

罕見遺傳病研究：許多罕見遺傳病（例如脊髓性肌萎縮癥和某些形式的囊性纖維化）由 RNA 剪接錯誤引起。AlphaGenome 能夠直接從 DNA 序列預(yù)測剪接位點的位置和表達(dá)水平，為理解這些疾病提供了新工具。

合成生物學(xué)設(shè)計：AlphaGenome 的預(yù)測能力可用于指導(dǎo)設(shè)計具有特定調(diào)控功能的合成 DNA 序列，例如設(shè)計僅在神經(jīng)細(xì)胞中激活、在肌肉細(xì)胞中保持沉默的基因開關(guān)，為精準(zhǔn)基因治療奠定基礎(chǔ)。

未來展望：生命科學(xué)的新紀(jì)元

AlphaGenome 的出現(xiàn)，標(biāo)志著基因組 AI 模型從“單項專家”向“通用翻譯官”的重要轉(zhuǎn)變。

結(jié)合 DeepMind 之前的突破性成果（例如蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測模型 AlphaFold 和編碼區(qū)突變預(yù)測模型 AlphaMissense），科學(xué)界正在構(gòu)建一個前所未有的“基因組集成開發(fā)環(huán)境”。這種發(fā)展代表了生物學(xué)研究范式的根本轉(zhuǎn)變——從描述性科學(xué)轉(zhuǎn)向預(yù)測性科學(xué)。未來，研究人員不僅可以觀察生命現(xiàn)象，還可以預(yù)測遺傳改變的影響，甚至設(shè)計特定的生命功能。

如果說 DNA 是生命的代碼，那么 AlphaGenome 就是我們理解和編輯這一代碼的強大解碼器（DNA Decoder）。AlphaGenome 為分析調(diào)控基因組提供了一個強大且統(tǒng)一的模型，它提升了我們從 DNA 序列預(yù)測分子功能和突變效應(yīng)的能力，為生物學(xué)發(fā)現(xiàn)提供了有價值的新工具，并在生物技術(shù)領(lǐng)域開啟了應(yīng)用之門。最終，AlphaGenome 成為了朝著更廣泛的科學(xué)目標(biāo)——解讀 DNA 序列中編碼的復(fù)雜細(xì)胞過程邁出的基礎(chǔ)性一步。

論文鏈接：

https://www.nature.com/articles/s41586-025-10014-0