四川大學華西醫(yī)院為本論文第一作者單位和第一通訊作者單位；邵振華研究員、顏微研究員，王曉輝研究員、劉劍峰教授以及楊勝勇教授為共同通訊作者；四川大學華西醫(yī)院生物治療研究中心研究員徐政，生物治療全國重點實驗室博士研究生于靖靖、鄧悅、田孝文、楊苓藝，博士后張麗婷，四川大學華西醫(yī)院倪榮軍、夏凡為文章的共同第一作者。四川大學華西醫(yī)院唐向東教授、田肖和教授、柯博文教授，四川大學華西第二醫(yī)院張伶俐教授、曾力楠教授為此項研究提供了重要幫助。

以抑郁癥和焦慮癥為代表的精神障礙已在全球范圍構成日益加重的公共衛(wèi)生負擔。當前臨床一線用藥仍以選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑（SSRIs）和5-羥色胺-去甲腎上腺素再攝取抑制劑（SNRIs）為主，但療效與可及性仍受三大瓶頸制約：應答率不足（約30%）、起效緩慢（最長可達12周）以及長期副作用負擔較高（約38%），臨床對新型抗抑郁藥的需求仍舊緊迫。然而，自2017年以來美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）僅批準6種抑郁癥新藥。近幾年，裸蓋菇素等精神活性物質(zhì)被FDA認定為重度抑郁癥突破性療法，至今已推動全球200余項臨床試驗的展開。但這類分子介導的致幻效應，使臨床的隨機雙盲評估受限，存在較大安全隱患。解析該類物質(zhì)的致幻機制是推進致幻劑療法走向更廣泛臨床應用的關鍵科學問題。

5-羥色胺2A受體（5-HT2AR）作為神經(jīng)突觸中的典型G蛋白偶聯(lián)受體（GPCR），被認為是裸蓋菇素等精神活性物質(zhì)的核心靶點。傳統(tǒng)觀點將5-HT2AR的信號通路主要歸結(jié)為Gq與β-arrestin通路，以往研究認為“Gq信號的過度激活與致幻效應有關、β-arrestin信號與抗抑郁有關”。然而，部分非致幻化合物仍可過度激活Gq信號，這些看似“矛盾”的研究結(jié)論提示 5-HT2AR可能存在尚未充分揭示的信號通路。

發(fā)現(xiàn)5-HT2AR非經(jīng)典Gi信號功能與新一代抗抑郁藥物設計

研究團隊通過探索不同類型的致幻劑與靶點5-HT2AR藥理學機制的異同點，利用了細胞信號檢測、原代神經(jīng)元細胞信號檢測、組學分析與動物行為學等多層級手段，系統(tǒng)比較了三類經(jīng)典致幻劑（苯乙胺、色胺和麥角堿）及其非致幻分子（nHAs）的藥理特征。研究發(fā)現(xiàn)：除已知的Gq與β-arrestin通路外，致幻劑能夠顯著激活5-HT2AR介導的非經(jīng)典Gi信號通路，且與nHAs在該通路上呈現(xiàn)明確差異。進一步的體內(nèi)實驗表明，功能性Gi信號在致幻相關行為表型中起關鍵作用；相對地，Gq通路更主要關聯(lián)抗抑郁、抗焦慮等治療性效應，從而為“療效—致幻分離”的機制提供了重要基礎。

在機制認識基礎上，研究團隊獲得了Gq偏向性的新型先導化合物DOI-NBOMe。該化合物具備良好血腦屏障透過性，在動物模型中表現(xiàn)出快速、持久的抗抑郁與抗焦慮效應，同時未見明顯致幻等相關副作用。該研究實現(xiàn)了從藥理機制到新型分子設計的系統(tǒng)性探索，為開發(fā)更高效、更安全的新一代精神疾病干預藥物提供了重要理論依據(jù)與技術路徑。

該研究獲得國家自然科學基金、國家科技部重點研發(fā)、四川省科技廳及華西醫(yī)院“1·3·5”計劃等多項基金支持。

原文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41586-025-10061-7

來源：四川大學官網(wǎng)