文獻(xiàn)題目：Selection of targets for cancer mRNA vaccines: from laboratory to clinical application（mRNA癌癥疫苗的靶點(diǎn)選擇：從實(shí)驗(yàn)室到臨床應(yīng)用）

發(fā)表時(shí)間：2026年1月7日在線發(fā)表

發(fā)表期刊：

SCIENCE CHINA PRESS

研究團(tuán)隊(duì)：首都醫(yī)科大學(xué)北京神經(jīng)科學(xué)研究所張俊文團(tuán)隊(duì)

文章摘要：本文系統(tǒng)綜述了mRNA癌癥疫苗在靶點(diǎn)選擇方面的最新進(jìn)展與挑戰(zhàn)。文章首先深入探討了腫瘤抗原的選擇策略，包括腫瘤相關(guān)抗原（TAAs）與腫瘤特異性抗原/新抗原（TSAs/Neoantigens）。隨后重點(diǎn)介紹了如何利用新一代測序（NGS）、免疫肽組學(xué)（Immunopeptidomics）及人工智能等技術(shù)，從海量突變中篩選出真正具有免疫原性、可呈遞的“可操作新抗原”。文章還全面梳理了當(dāng)前mRNA癌癥疫苗的臨床試驗(yàn)格局，分析了在不同腫瘤類型（如黑色素瘤、膠質(zhì)母細(xì)胞瘤、胰腺癌）中的應(yīng)用現(xiàn)狀與差異。最后，展望了mRNA疫苗的轉(zhuǎn)化前景，指出其在圍手術(shù)期和微小殘留病灶（MRD）清除中的潛力，并強(qiáng)調(diào)了與免疫檢查點(diǎn)抑制劑等聯(lián)合治療的策略。

研究背景

癌癥，如同一場身體內(nèi)部的“叛亂”，傳統(tǒng)治療手段常傷敵一千自損八百。近年來，mRNA癌癥疫苗帶來了新的希望。它就像為免疫系統(tǒng)提供了一份“通緝令”，教導(dǎo)免疫細(xì)胞精準(zhǔn)識別并清除癌細(xì)胞。

長期以來，腫瘤抗原靶點(diǎn)選擇存在兩大難題：一是如何從腫瘤細(xì)胞成千上萬的突變中，找到那些真正能被免疫系統(tǒng)“看見”并激發(fā)有效攻擊的抗原；二是如何平衡個(gè)性化疫苗的精準(zhǔn)性與通用性疫苗的可及性。

核心內(nèi)容詳解

1. mRNA癌癥疫苗工作原理

mRNA疫苗的工作原理堪稱巧妙：將編碼目標(biāo)抗原的mRNA分子遞送到人體細(xì)胞內(nèi)，利用細(xì)胞自身的“蛋白質(zhì)工廠”（核糖體）合成抗原蛋白。這些抗原隨后被抗原呈遞細(xì)胞（APC）處理，并通過MHC分子展示給T細(xì)胞，從而激發(fā)強(qiáng)大的細(xì)胞免疫和體液免疫應(yīng)答。

在癌癥治療中，mRNA疫苗主要有兩種形式：直接注射編碼腫瘤抗原的mRNA制劑，以及將負(fù)載抗原mRNA的樹突狀細(xì)胞（DC）回輸給患者。后者結(jié)合了DC疫苗強(qiáng)大的免疫激活能力和mRNA的全表位覆蓋優(yōu)勢。

2. 靶點(diǎn)選擇：個(gè)性化“新抗原” vs. 通用型“共享抗原”

選擇何種抗原，是mRNA癌癥疫苗設(shè)計(jì)的首要戰(zhàn)略決策。癌癥疫苗靶點(diǎn)主要分為兩類：

• 腫瘤相關(guān)抗原（TAAs）：在癌細(xì)胞中過度表達(dá)，但在某些正常組織中也存在。如gp100、生存素（survivin）、WT1等。它們作為靶點(diǎn)歷史悠久，但可能因中樞免疫耐受而難以激起強(qiáng)效免疫反應(yīng)，且存在自身免疫風(fēng)險(xiǎn)。

• 腫瘤特異性抗原/新抗原（TSAs/Neoantigens）：源于腫瘤細(xì)胞特有的基因突變（如點(diǎn)突變、插入缺失、基因融合等）或病毒蛋白。它們完全不存在于正常組織，因此具有極高的腫瘤特異性和安全性，是理想的靶點(diǎn)。

由此，衍生出兩大疫苗開發(fā)路徑：

• 個(gè)性化新抗原疫苗：基于患者自身腫瘤的獨(dú)特突變譜，為其“量身定制”疫苗。例如，在KEYNOTE-942試驗(yàn)中，用于黑色素瘤輔助治療的mRNA-4157疫苗，可為每位患者編碼多達(dá)34個(gè)新抗原。這種策略精準(zhǔn)度高，尤其適用于突變負(fù)荷高、異質(zhì)性強(qiáng)的腫瘤。

• 通用型共享抗原疫苗：針對在大量患者中普遍存在（共享）的抗原。這些抗原可以是TAAs（如MAGE家族），也可以是某些高頻突變（如KRAS G12D），或病毒相關(guān)抗原（如HPV、EBV蛋白）。其優(yōu)勢在于可批量生產(chǎn)，成本較低，臨床實(shí)施便捷。

論文指出，這兩種策略并非對立，而是互補(bǔ)。未來的趨勢是探索聯(lián)合策略，例如先用通用疫苗“喚醒”免疫系統(tǒng)，再用個(gè)性化疫苗進(jìn)行“精準(zhǔn)強(qiáng)化”，以應(yīng)對腫瘤異質(zhì)性和免疫逃逸。

3. 新抗原靶點(diǎn)發(fā)現(xiàn)技術(shù)

過去，新抗原的發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重依賴于基因組測序和計(jì)算機(jī)預(yù)測，但預(yù)測出的眾多候選抗原中，只有極少部分能被MHC分子有效呈遞并激活T細(xì)胞。如今，多學(xué)科技術(shù)的融合正徹底改變這一局面：

• 免疫肽組學(xué)（Immunopeptidomics）：這是革命性的技術(shù)。通過質(zhì)譜（MS）直接鑒定癌細(xì)胞表面MHC分子實(shí)際呈遞的肽段，相當(dāng)于直接讀取免疫系統(tǒng)能“看到”的抗原列表。它不僅驗(yàn)證了計(jì)算預(yù)測，更發(fā)現(xiàn)了全新類別的抗原，例如來自基因組非編碼區(qū)（如內(nèi)含子、非編碼RNA）通過異常翻譯產(chǎn)生的“隱性抗原”。這極大擴(kuò)展了可用靶點(diǎn)的儲備庫。

• 人工智能與機(jī)器學(xué)習(xí)：利用免疫肽組學(xué)產(chǎn)生的高質(zhì)量數(shù)據(jù)訓(xùn)練新一代AI模型，可以更準(zhǔn)確地預(yù)測MHC分子呈遞和免疫原性，大幅提高了新抗原發(fā)現(xiàn)的“分辨率”。

• 高通量功能篩選平臺：如條形碼肽-MHC庫、基于CRISPR的基因擾動篩選，能快速從數(shù)百個(gè)候選抗原中篩選出真正能激活T細(xì)胞反應(yīng)的“強(qiáng)者”，加速了從預(yù)測到功能驗(yàn)證的轉(zhuǎn)化。

這些技術(shù)共同推動靶點(diǎn)選擇從簡單的“檢測突變”，升級為系統(tǒng)性的“識別可操作新抗原”，使疫苗設(shè)計(jì)更加有理有據(jù)。

4. 臨床現(xiàn)實(shí)圖景

根據(jù)論文對ClinicalTrials.gov數(shù)據(jù)庫的分析（截至2025年11月），mRNA癌癥疫苗的臨床試驗(yàn)已廣泛鋪開。下表展示了主要癌種的試驗(yàn)分布：

分析可見：

• 黑色素瘤是mRNA疫苗應(yīng)用的“先鋒”。因其腫瘤突變負(fù)荷（TMB）高，屬于“熱腫瘤”，免疫微環(huán)境活躍，疫苗易于生效。mRNA-4157聯(lián)合帕博利珠單抗的IIb期研究已顯示可顯著降低高風(fēng)險(xiǎn)患者術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。

• 膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（GBM） 是典型的“冷腫瘤”，治療選擇有限，迫切需求新療法，因此吸引了大量研究，尤其是DC疫苗形式。

• 胰腺癌 雖為“冷腫瘤”且TMB低，但個(gè)性化的新抗原疫苗已初顯曙光。一項(xiàng)I期研究顯示，約一半術(shù)后患者能產(chǎn)生強(qiáng)烈且持久的新抗原特異性T細(xì)胞反應(yīng)，并與延遲復(fù)發(fā)相關(guān)。這證明了即使在惡劣的免疫微環(huán)境中，個(gè)性化mRNA疫苗仍有潛力重塑免疫景觀。

5. 轉(zhuǎn)化前景與核心挑戰(zhàn)

論文最后展望了mRNA癌癥疫苗的未來。理想的腫瘤抗原應(yīng)具備三個(gè)特征：高腫瘤特異性、強(qiáng)免疫原性、良好的生物學(xué)穩(wěn)定性（如源于驅(qū)動突變，不易丟失）。

最具潛力的應(yīng)用場景并非晚期腫瘤，而是圍手術(shù)期和微小殘留?。∕RD）階段。此時(shí)腫瘤負(fù)荷低，免疫系統(tǒng)狀態(tài)相對較好，疫苗有望誘導(dǎo)出廣泛而持久的T細(xì)胞反應(yīng)，實(shí)現(xiàn)“清掃戰(zhàn)場”、預(yù)防復(fù)發(fā)的目標(biāo)。未來的成功離不開聯(lián)合治療：將mRNA疫苗與免疫檢查點(diǎn)抑制劑、溶瘤病毒、CAR-T細(xì)胞等其他免疫手段聯(lián)用，有望協(xié)同增效，攻克免疫抑制微環(huán)境。

小結(jié)

總而言之，mRNA癌癥疫苗代表了一條極具前景的腫瘤免疫治療新路徑。其平臺化的生產(chǎn)特性、良好的安全性以及誘導(dǎo)多表位、持久性T細(xì)胞反應(yīng)的能力，使其在清除MRD和預(yù)防復(fù)發(fā)方面獨(dú)具優(yōu)勢。當(dāng)前，該領(lǐng)域正處在一個(gè)關(guān)鍵轉(zhuǎn)折點(diǎn)：靶點(diǎn)選擇技術(shù)的飛速發(fā)展（免疫肽組學(xué)、AI等）正在解決最核心的“精準(zhǔn)制導(dǎo)”問題；臨床試驗(yàn)的廣泛開展正在不同癌種中驗(yàn)證其可行性；聯(lián)合策略的探索正在試圖突破響應(yīng)率的瓶頸。

參考文獻(xiàn)

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注：本文僅作為醫(yī)療健康領(lǐng)域前沿進(jìn)展分享， 非 治 療 方 案 推 薦。

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撰寫| RNA星球

校稿| Gddra編審| Hide / Blue sea

編輯 設(shè)計(jì)| Alice