中科院昆明動物研究所的實驗室里，一群老年恒河猴正戴著特制耳機，接收著一種人類聽不見的40赫茲聲波。短短7天后，研究人員驚訝地發(fā)現(xiàn)，這些猴子的腦脊液中與阿爾茨海默癥密切相關(guān)的Aβ蛋白水平激增超過200%。

更令人震驚的是，這種治療效果在刺激停止后，竟然持續(xù)了超過5周時間，打破了此前所有動物實驗的記錄。該研究題為“Long-term effects of forty-hertz auditory stimulation as a treatment of Alzheimer’s disease: Insights from an aged monkey model study”，發(fā)表在PNAS雜志，為全球超過5500萬阿爾茨海默癥患者帶來了全新的希望曙光。

1 破解難題

阿爾茨海默病已悄然成為全球公共衛(wèi)生領域的一顆“定時炸彈”。隨著人口老齡化加劇，預計到2050年，全球患者數(shù)量將飆升至1.39億。

現(xiàn)有藥物治療效果有限，且副作用顯著，全球科學家都在尋找突破性治療方案。在這種背景下，40赫茲物理刺激療法如同一道曙光，為AD治療開辟了全新路徑。

這一療法的核心原理在于利用特定頻率的聲、光刺激，誘導大腦產(chǎn)生伽馬振蕩。伽馬波是大腦神經(jīng)元同步放電產(chǎn)生的一種特殊腦電波，頻率范圍在25-100赫茲之間，尤其以40赫茲最為關(guān)鍵。

研究發(fā)現(xiàn)，健康年輕人的大腦中，伽馬振蕩非?；钴S；而AD患者的大腦中，這種振蕩顯著減少。科學家推斷，恢復大腦的伽馬振蕩可能有助于清除導致AD的病理蛋白。

中科院團隊此前在小鼠實驗中已經(jīng)觀察到40赫茲刺激能夠降低腦內(nèi)Aβ水平，但小鼠與人類大腦的結(jié)構(gòu)和功能存在巨大差異，這些發(fā)現(xiàn)能否在更接近人類的靈長類動物身上重現(xiàn)，成為轉(zhuǎn)化醫(yī)學的關(guān)鍵瓶頸。

2 實驗方法

為了解答這一問題，研究團隊選擇了老年恒河猴作為實驗對象。

恒河猴與人類共享約93%的遺傳物質(zhì)，其大腦結(jié)構(gòu)、認知功能乃至老化過程都與人類高度相似，是研究神經(jīng)退行性疾病的理想模型。

研究人員設計了一組精密的實驗：將老年恒河猴分為實驗組和對照組，實驗組每天接受1小時的40赫茲聽覺刺激，持續(xù)7天；對照組則不接受任何處理或接受非40赫茲的刺激。

在刺激開始前、刺激期間和刺激結(jié)束后長達5周的時間里，研究人員定期采集猴子的腦脊液樣本，檢測其中的Aβ40和Aβ42水平，這兩種Aβ亞型正是AD病理中的關(guān)鍵分子。

與此同時，團隊還監(jiān)測了猴子的行為反應和生理指標，確保刺激的安全性和耐受性。所有操作都嚴格遵守動物倫理規(guī)范，最大程度減少動物的不適。

實驗設計不同組別對老年猴腦脊液 Aβ42 和 Aβ40 濃度的影響

3 驚人發(fā)現(xiàn)

實驗數(shù)據(jù)帶來了令人振奮的結(jié)果。接受40赫茲刺激的老年恒河猴在短短7天內(nèi)，腦脊液中Aβ40和Aβ42水平顯著上升，平均增幅超過200%。

這一現(xiàn)象初看似乎與預期相反——AD患者大腦中Aβ積累是致病因素，清除Aβ才是治療目標。但研究團隊指出，腦脊液中Aβ水平升高，很可能意味著大腦正在“排出”這些有害蛋白。

“這就像我們打掃房間時，先把角落里的灰塵掃到中間，然后才能清理出去?！闭撐耐ㄓ嵶髡呓忉屨f。腦脊液中Aβ水平的暫時升高，可能是大腦清除機制被激活的表現(xiàn)。

更值得注意的是，這種效果并非曇花一現(xiàn)。在停止刺激后的第35天，研究人員依然能檢測到腦脊液Aβ水平的顯著變化，表明40赫茲刺激可能觸發(fā)了某種持久的大腦狀態(tài)改變。

這一長效效應在小鼠實驗中從未觀察到，暗示靈長類大腦對40赫茲刺激的反應可能更為復雜和持久，也為人類臨床應用提供了更樂觀的前景。

4 機制分析

為何40赫茲聲音能夠產(chǎn)生如此神奇的效果？研究團隊提出了幾種可能的機制解釋。

伽馬振蕩可能激活了大腦中的“類淋巴系統(tǒng)”。這一系統(tǒng)相當于大腦的“排污系統(tǒng)”，在睡眠時最為活躍，負責清除代謝廢物，包括Aβ蛋白。40赫茲刺激可能通過增強伽馬振蕩，促進類淋巴系統(tǒng)的功能，從而加速Aβ的清除。

伽馬振蕩還可能調(diào)節(jié)小膠質(zhì)細胞的功能。小膠質(zhì)細胞是大腦中的“免疫細胞”，負責吞噬和清除異常蛋白。AD患者大腦中的小膠質(zhì)細胞功能常常失調(diào)，而40赫茲刺激可能幫助它們恢復正常功能。

伽馬振蕩可能改善神經(jīng)元網(wǎng)絡的功能連接。AD患者大腦中不同區(qū)域間的通信常常受損，而伽馬振蕩作為大腦信息整合的關(guān)鍵機制，其增強可能有助于恢復神經(jīng)網(wǎng)絡的功能整合。

四只老年猴頭顱切片（TC）中經(jīng)6E10染色的 Aβ病理學代表性圖像

5 矛盾與挑戰(zhàn)

值得注意的是，關(guān)于40赫茲刺激療法的研究并非一帆風順。近年來的相關(guān)研究甚至出現(xiàn)了矛盾結(jié)論。

2023年，麻省理工學院蔡立慧團隊在《自然》雜志上發(fā)表研究，對40赫茲刺激的療效提出了質(zhì)疑，認為其效果可能被高估。這種科學上的爭論是正常的，也反映了AD病理機制的復雜性。

中科院團隊的研究正是在這樣的背景下展開的，他們的靈長類動物研究提供了更高層次的證據(jù)，但也承認需要更多研究來確認和解釋觀察到的現(xiàn)象。

研究團隊特別指出，他們的實驗存在一定局限性。例如，僅檢測了腦脊液中的Aβ水平變化，未直接觀察大腦組織中的病理改變；研究時間相對較短，長期效果和安全性仍需進一步驗證。

此外，從動物實驗到臨床應用還有很長的路要走。人類大腦比恒河猴大腦更為復雜，40赫茲刺激的最佳參數(shù)、適用人群、潛在風險等都需要在嚴格設計的臨床試驗中逐步明確。

盡管面臨挑戰(zhàn)，中科院的這項研究仍為AD治療開辟了全新的可能性。非侵入性的物理療法具有安全性高、副作用小、成本相對較低的優(yōu)勢，一旦驗證有效，將惠及全球數(shù)千萬患者。

研究團隊正在規(guī)劃下一步工作，包括延長觀察時間、增加行為學評估、探索40赫茲刺激與其他療法聯(lián)合使用的可能性等。

“我們計劃在更長時間的刺激后，評估猴子的認知功能是否有所改善?！闭撐牡谝蛔髡弑硎荆巴瑫r，我們也在探索將聽覺刺激與視覺刺激結(jié)合，可能產(chǎn)生協(xié)同效應?！?/p>

40赫茲療法與其他AD療法的聯(lián)合應用也值得探索。例如，與Aβ抗體藥物聯(lián)合使用，可能會產(chǎn)生“1+1>2”的效果——40赫茲刺激幫助釋放和動員大腦中的Aβ，而抗體藥物則促進其清除。

隨著全球AD患者數(shù)量的不斷增加，尋找有效治療方法的緊迫性日益增加。中科院的這項研究為這一領域注入了新的希望，也為全球科學家提供了一個堅實的研究平臺。

“科學就是要在不確定性中尋找確定性。”研究負責人總結(jié)道，“這項研究只是開始，但至少我們看到了方向。”

研究團隊檢測老年恒河猴的腦電圖，觀察到在40赫茲刺激期間，猴子大腦的伽馬頻段功率顯著增加，這種神經(jīng)振蕩的增強與Aβ水平的上升同步發(fā)生。

研究負責人站在恒河猴行為觀察室前，凝視著那些可能改變AD治療方向的實驗動物，未來他們計劃將40赫茲刺激應用于更多神經(jīng)退行性疾病模型，探索其在帕金森病等其他疾病中的潛力。