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教師的業(yè)余愛好,竟將農(nóng)場寵物養(yǎng)成科研頂流!孟德爾都要說聲佩服

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作為生命科學(xué)研究中最具代表性的模式生物,小鼠在揭示生命奧秘、探索疾病機制的過程中始終扮演著不可替代的角色,尤其在基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)領(lǐng)域,其地位更是無可撼動。

那么,這種學(xué)名為 Mus musculus 的小型哺乳動物,究竟是如何從家棲鼠(house mouse)一步步發(fā)展成為實驗室鼠(laboratory mouse),并成功問鼎實驗動物研究之巔的?

接下來,就讓我們一同回顧這段充滿科學(xué)意義的「 小鼠超級進(jìn)化史」。


來源:網(wǎng)絡(luò)

初始形態(tài):小鼠獸的「科研覺醒」

在科研界的「寶可夢圖鑒」 中,實驗小鼠絕對是傳說級的存在。但你知道嗎?它們并不是一開始就是傳奇寶可夢。

1900 年,當(dāng)美國的退休教師阿比 · 萊斯羅普(AbbieLathrop)的家禽養(yǎng)殖業(yè)務(wù)遭遇失敗后,她決定在馬薩諸塞州的格蘭比農(nóng)場開始嘗試飼養(yǎng)和培養(yǎng)寵物小鼠。

為了能夠培育出具有不同毛色的小鼠品種并銷售給小鼠愛好者,阿比 · 萊斯羅普持續(xù)進(jìn)行小鼠的繁殖工作,最終成功地使小鼠的數(shù)量達(dá)到了一萬多只。

這名已經(jīng)退休的教師從未預(yù)料到,她的業(yè)余愛好會對整個生物醫(yī)學(xué)的研究方向產(chǎn)生深遠(yuǎn)的影響,這一切就像是神奇寶貝中的主角小智找到了一個野生皮卡丘的集結(jié)地,從而成為了整個故事的開端。


阿比 · 拉斯羅普的小鼠繁殖記錄手稿和對她的報道

來源:丁香實驗

19 世紀(jì)末到 20 世紀(jì)初,生物學(xué)正從「單純描述生物模樣」轉(zhuǎn)向「動手做實驗找規(guī)律」——孟德爾的遺傳定律重新被發(fā)現(xiàn)后,大家都好奇:這規(guī)律在和人類更像的哺乳動物身上也管用嗎?可當(dāng)時沒找到合適的實驗動物,這事一直卡著殼。

好在這時,萊斯羅普意外養(yǎng)出了一批毛色、體型都穩(wěn)定,連「家族譜系」都記得清清楚楚的小鼠;而哈佛大學(xué)的 Bussey 研究所,剛好有養(yǎng)小鼠、做研究的條件,倆「條件」湊到了一起,簡直是「及時雨」。

哈佛大學(xué) Bussey 研究所的遺傳學(xué)家威廉 · 歐內(nèi)斯特 · 卡斯?fàn)枺╓illiam Ernest Castle)一看這機會,立馬從農(nóng)場買下這些小鼠,一研究就是 28 年 —— 他不光要搞明白哺乳動物的遺傳到底咋回事,還想給后來的研究者搭個能照著用的實驗?zāi)0澹@一舉動給哺乳動物遺傳學(xué)開了個好頭。

卡斯?fàn)栐诓溉閯游镞z傳學(xué)領(lǐng)域貢獻(xiàn)卓著,其學(xué)術(shù)影響深遠(yuǎn),指導(dǎo)的多名學(xué)生中先后有 13 人當(dāng)選美國國家科學(xué)院院士。至今,眾多從事小鼠遺傳學(xué)研究的科學(xué)家,其學(xué)術(shù)傳承均可追溯至卡斯?fàn)柕拈T下。


年輕時的威廉 · 卡斯?fàn)?/p>

來源:知乎

1902 年,在威廉 · 歐內(nèi)斯特 · 卡斯?fàn)?/strong>的指導(dǎo)下,時任哈佛大學(xué)本科生的克拉倫斯 · 庫克 · 利特爾(Clarence Cook Little,簡稱 C.C. Little,1888–1971)開啟了針對小鼠毛色遺傳機制的研究。

利特爾從一對攜帶淡色(dilution, d)、棕色(brown, b)與黑色(non-agouti, a)三個隱性基因的小鼠出發(fā),通過連續(xù)超過二十代的兄妹交配,成功建立了首個近交系小鼠,最初命名為 dbr 小鼠。

后依據(jù)其攜帶的三個隱性基因,更名為 dba 小鼠,至 20 世紀(jì) 50 年代正式定名為DBA 品系。該品系的建立標(biāo)志著實驗小鼠遺傳資源標(biāo)準(zhǔn)化的重要起步。


毛色為淺灰色的 DBA 小鼠

來源:網(wǎng)絡(luò)

1921 年,C.C. Little利用從阿比 · 萊斯羅普處獲得的小鼠,通過近親交配培育出多個近交系。


他將編號 57 的雄鼠與 52 號雌鼠交配,育成了 C57 品系;其中毛色穩(wěn)定為黑色的品系被命名為
C57BL
,「BL」取自英文「Black」的縮寫。

1937 年,Little 進(jìn)一步將 C57BL 品系分離出兩個亞系:第 6 組命名為 C57BL/6第 10 組為 C57BL/10。

1947 年,美國杰克森實驗室(Jackson Laboratory)引進(jìn) C57BL/6 進(jìn)行繁育,并將其命名為 C57BL/6J,其中「J」代表杰克森實驗室。

1951 年,美國國立衛(wèi)生研究院(NIH)從杰克森實驗室引入 C57BL/6J 的第 32 代個體,建立亞系 C57BL/6N,「N」即指 NIH。

該品系于 1985 年經(jīng) Olac 公司引至中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院實驗動物研究所。


來源:百度百科

C.Little 和 C57BL 小鼠

C57BL 鼠是真黑呀!不過生物的友友們應(yīng)該和它最熟吧(ps:小編一度最害怕小黑鼠 hhhh)

說完灰的說黑的,聰明的你們應(yīng)該想到了下一位登場的選手是什么顏色了。


沒錯就是小編最喜歡的白絨絨的,粉鼻子,粉爪爪的
BALB/c 小鼠
BALB/c 小鼠也是近交系小鼠的一種。

1912 年,美國紐約紀(jì)念醫(yī)院的哈希 ? 巴格(Halsey J. Bagg)自俄亥俄州某鼠販?zhǔn)种蝎@得一批野生白化小鼠,其命名「BALB」來源于「Bagg」與「Albino」(意為白化)的組合。

該品系通過多代近親繁殖得以維持,并曾由多位學(xué)者接手培育,其中包括前文提及的著名遺傳學(xué)家 C.C. Little。


小白鼠是真可愛呀 ~ 鼠鼠的顏值擔(dān)當(dāng)

來源:澎湃新聞

戰(zhàn)斗進(jìn)化:小鼠獸的「技能解鎖」

隨著科研需求的不斷升級,實驗小鼠模型也在持續(xù)進(jìn)化,涌現(xiàn)出多種具有特殊特性的品系:

01 免疫缺陷模型

1966 年誕生的裸鼠是這一領(lǐng)域的里程碑,因其先天性無胸腺而缺乏成熟的 T 淋巴細(xì)胞,這種免疫缺陷特性使其能夠成功移植異種組織而不產(chǎn)生排斥反應(yīng),為腫瘤學(xué)和傳染病研究提供了重要平臺。


來源:百度

02 轉(zhuǎn)基因模型

1982 年,科學(xué)家首次成功將外源基因?qū)胄∈蠡蚪M,創(chuàng)造了首批轉(zhuǎn)基因小鼠。這些模型能夠穩(wěn)定表達(dá)特定外源基因,讓小鼠像神奇寶貝進(jìn)化一般,變大,變小,變胖,變瘦,為研究基因功能、建立人類疾病模型以及藥物篩選提供了強有力的工具。


轉(zhuǎn)基因小鼠制備技術(shù)路線和「胖胖」小鼠

來源:丁香園和網(wǎng)絡(luò)

綠色熒光蛋白(GFP)小鼠是最具代表性的轉(zhuǎn)基因模型之一。

這些小鼠在特定條件下會表達(dá)熒光蛋白,使研究人員能夠直觀地追蹤細(xì)胞命運、觀察基因表達(dá)模式,甚至實時監(jiān)控腫瘤轉(zhuǎn)移等生物學(xué)過程。


剛出生的發(fā)光小鼠幼崽

來源:網(wǎng)絡(luò)

03 基因敲除模型

1989 年,基因敲除技術(shù)的突破使研究人員能夠定向滅活特定基因。通過觀察基因缺失后的表型變化,科學(xué)家可以準(zhǔn)確推斷基因功能,這項技術(shù)極大地推動了功能基因組學(xué)研究進(jìn)程。

2013 年,CRISPR/Cas9 基因編輯技術(shù)的出現(xiàn),則讓基因敲除小鼠迎來了「mega 進(jìn)化」時代。

2024 年 10 月 16 日,哈佛醫(yī)學(xué)院 Vijay K. Kuchroo 團(tuán)隊在Nature發(fā)表論文Neuropeptide signaling orchestrates T cell differentiation,該文章利用了小鼠體內(nèi)以及體外的 CRISPR-Cas9 篩選系統(tǒng),結(jié)合單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組分析,進(jìn)行了小鼠體內(nèi) Th1 細(xì)胞分化的擬時序分析,鑒定 Th1 體內(nèi)分化的動態(tài)表達(dá)圖譜,篩選了調(diào)節(jié) CD4+ T 細(xì)胞分化的關(guān)鍵作用因子,揭示 T 細(xì)胞表達(dá)的神經(jīng)遞質(zhì)受體(RAMP-CRLR)能夠直接感知神經(jīng)細(xì)胞分泌的降鈣素基因相關(guān)肽(CGRP),從而響應(yīng)病毒感染免疫反應(yīng),高效分化 Th1 細(xì)胞,實現(xiàn)有效的病毒殺傷。

該研究揭示了神經(jīng)-免疫調(diào)控的新機制,為疾病的免疫治療提供了新思路。



Nature

鼠鼠那么可愛,我們一定要善待鼠鼠哦

隨著實驗小鼠的重要性日益增加,其飼養(yǎng)管理和倫理規(guī)范也變得越來越嚴(yán)格。

實驗小鼠需要在SPF(無特定病原體)級動物房內(nèi)飼養(yǎng),控制溫度(20-26℃)、濕度(40%-70%)、光照(12 小時光/12 小時暗循環(huán)),提供無菌飼料與飲用水。

在倫理方面,研究人員必須按照「3R 原則」(替代、減少、優(yōu)化)開展實驗。這意味著要盡可能通過體外細(xì)胞實驗、計算機模擬等技術(shù)減少小鼠使用數(shù)量;優(yōu)化實驗操作以減輕小鼠痛苦;禁止不必要的重復(fù)實驗。

致敬,最小的身體,最大的貢獻(xiàn)

當(dāng)我們結(jié)束一天的實驗,拖著疲憊的身體離開實驗室時,或許不會想到:那些毛茸茸的小生命仍然在籠子里等待著明天的實驗。

它們不會問為什么要注射藥物,不會抱怨反復(fù)的測試,更不會要求論文署名 —— 雖然按照貢獻(xiàn)度,很多論文都該給它們個共一作者。所以,下次當(dāng)你看到實驗室里的小鼠時,不妨對它們說聲謝謝。這些最小的工作者,正在以自己短暫的生命,為人類健康做出最大的貢獻(xiàn)。

畢竟,在科研這條路上,它們才是真正的 「前輩」。

此時,晨曦微露,新的實驗日即將開始。籠子里的小鼠伸了個懶腰,準(zhǔn)備繼續(xù)它的工作 —— 就像過去的百年一樣,日復(fù)一日,年復(fù)一年。


只不過今天,它可能會多得到一個研究生的悄悄致謝: 辛苦了,小伙伴。

題圖來源:圖蟲創(chuàng)意

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