布比卡因脂質(zhì)體用于心臟手術(shù)后鎮(zhèn)痛的研究進展

沈筱苒1 齊擇優(yōu)2 張官正1 李兆陽1 張芷伊2 林多茂3

1北京市心肺血管疾病研究所

2首都醫(yī)科大學附屬北京安貞醫(yī)院麻醉手術(shù)中心

3清華大學第一附屬醫(yī)院麻醉科

通信作者：林多茂

Email:linduomao@mail.ccmu.edu.cn

【摘要】術(shù)后鎮(zhèn)痛是心臟手術(shù)圍術(shù)期多學科協(xié)作診療中的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，鎮(zhèn)痛不足不僅影響患者術(shù)后康復質(zhì)量、增加并發(fā)癥發(fā)生率，還可能增加醫(yī)療資源消耗。傳統(tǒng)阿片類藥物主導的鎮(zhèn)痛模式，因存在呼吸抑制、胃腸功能障礙等不良反應，日益難以滿足加速術(shù)后康復理念的需求。近年來，隨著多模式鎮(zhèn)痛技術(shù)的發(fā)展和新型鎮(zhèn)痛方法的涌現(xiàn)，布比卡因脂質(zhì)體作為一種新型長效局部麻醉藥在臨床應用，為優(yōu)化心臟手術(shù)后鎮(zhèn)痛策略提供了新的可能。本文基于循證醫(yī)學證據(jù)，從作用機制、安全性以及在心臟手術(shù)后鎮(zhèn)痛中的具體應用三個方面系統(tǒng)綜述了布比卡因脂質(zhì)體在心臟手術(shù)后鎮(zhèn)痛的研究進展，并對其臨床應用前景進行總結(jié)。

【關(guān)鍵詞】術(shù)后鎮(zhèn)痛；布比卡因脂質(zhì)體；心臟手術(shù)

心臟手術(shù)后急性疼痛具有較高的臨床發(fā)生率及潛在危害性。既往前瞻性研究［1］顯示，近三分之一的患者在術(shù)后3個月隨訪時仍報告存在疼痛，約15%的患者在術(shù)后1年仍有持續(xù)性疼痛，甚至近10%的患者術(shù)后7年仍存在切口內(nèi)和周圍持續(xù)疼痛［2］。其疼痛機制涉及多源性傷害性刺激，包括胸骨切開/牽拉、乳內(nèi)動脈剝離、縱隔引流管刺激、臂叢神經(jīng)牽拉及手術(shù)體位等多重因素［3-4］。優(yōu)化圍術(shù)期鎮(zhèn)痛策略，構(gòu)建安全高效的疼痛管理模式，在實現(xiàn)充分鎮(zhèn)痛的同時最大限度減少藥物相關(guān)不良反應，已成為麻醉學科改善心臟手術(shù)患者預后及提升術(shù)后生活質(zhì)量的重要任務［5］?，F(xiàn)國際上提倡采用多模式鎮(zhèn)痛［6］，即聯(lián)合使用不同作用機制的鎮(zhèn)痛藥物或鎮(zhèn)痛方式進行的一種鎮(zhèn)痛模式，以減少阿片類藥物的用量。長效局部麻藥如布比卡因脂質(zhì)體因其較長的單次注射鎮(zhèn)痛時效，無需術(shù)后置管的舒適高效鎮(zhèn)痛方式，符合目前減少阿片類藥物使用的多模式鎮(zhèn)痛的趨勢，已成為當今藥物開發(fā)的研究熱點［7］。本文綜述了布比卡因脂質(zhì)體在心臟手術(shù)后鎮(zhèn)痛中的應用進展，為國內(nèi)的心臟手術(shù)后鎮(zhèn)痛提供參考。

布比卡因脂質(zhì)體概述

作用機制布比卡因脂質(zhì)體是美國食品藥品監(jiān)督管理局于2011年批準上市的一種新型的酰胺類長效緩釋局麻藥，即采用脂質(zhì)體技術(shù)制備而成的緩釋布比卡因，劑型為注射用懸浮液Exparel［8］。中國國家藥品監(jiān)督管理局于2022年11月批準布比卡因脂質(zhì)體注射液上市，是國內(nèi)首個獲批的脂質(zhì)體劑型長效緩釋局麻藥。

布比卡因的藥物半衰期為162 min，因其局部鎮(zhèn)痛作用的持續(xù)時間有限［9］，為延長鎮(zhèn)痛時間，其中一種方法就是與較大的載體復合，使其在注射部位停留較長時間，逐漸釋放麻醉劑。多囊脂質(zhì)體（即DepoFoam）［10］是一種理想載體，它由許多非同心囊泡構(gòu)成，內(nèi)部類似于泡沫狀矩陣，囊泡由類脂雙分子磷脂膜分隔，每個囊泡均可包裹被裝載藥物的水溶液。當皮下注射布比卡因脂質(zhì)體時，隨著囊泡的逐漸降解，藥物從破裂的囊泡中釋放，但整體仍保持多囊結(jié)構(gòu)；布比卡因釋放延長，最終達到良好的緩釋鎮(zhèn)痛效果［11］。布比卡因脂質(zhì)體的規(guī)格為266 mg，每支20 ml，含量為1.33%，其效應相當于普通布比卡因300 mg。布比卡因脂質(zhì)體進入人體后，血藥濃度呈現(xiàn)雙相峰值，并且釋放分為3個階段：最初2～4 h內(nèi)，脂質(zhì)體膜表面及溶解于介質(zhì)內(nèi)的游離布比卡因釋放入血；隨后，布比卡因通過脂質(zhì)屏障緩慢擴散至外部介質(zhì)，形成低濃度的緩慢釋放；最后，脂質(zhì)體膜水解致使囊泡破裂，將剩余藥物釋放［12］。

安全性布比卡因有全身毒性，特別是心臟毒性，并且難以進行藥物逆轉(zhuǎn)和復蘇［13］，一支脂質(zhì)體布比卡因含有布比卡因266 mg，被封裝在脂質(zhì)體中，有3%是立即游離的（8 mg）［8］，即布比卡因脂質(zhì)體制劑除去囊泡內(nèi)被包裹部分藥劑，還應考慮游離態(tài)布比卡因分子，故其釋放時的濃度是否會產(chǎn)生嚴重的全身毒性,特別是心臟毒性值得關(guān)注。

Manson等［14］的一項前瞻性觀察性研究，評估了外側(cè)開胸手術(shù)后在肋間隙注射布比卡因脂質(zhì)體266 mg的藥代動力學，發(fā)現(xiàn)最高藥峰濃度為1.2 μg/ml，中位藥峰濃度為0.6（0.3） μg/ml（95%CI 0.46～0.74 μg/ml），藥峰濃度未達到毒性濃度（2 μg/ml），未發(fā)現(xiàn)局麻藥毒性病例。Springer等［15］將布比卡因脂質(zhì)體20 ml（266 mg）、0.25%布比卡因30 ml（75 mg）、腎上腺素以及生理鹽水10 ml在全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)期間注射到膝蓋，結(jié)果顯示,最高血清布比卡因水平記錄在第48小時，為1.2 μg/ml，并且在研究的其他時點布比卡因血清水平未高于0.9 μg/ml。Hu等［16］研究分析了包括股溝疝修補術(shù)、全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)、痔切除術(shù)和拇囊炎切除術(shù)的4種不同手術(shù)的4項隨機、主動和安慰劑對照試驗的數(shù)據(jù)，旨在比較布比卡因脂質(zhì)體在不同手術(shù)患者中的安全性、有效性和藥代動力學特征，結(jié)果顯示，在這4項研究中評估的布比卡因脂質(zhì)體最大劑量（在全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)中使用布比卡因脂質(zhì)體532 mg）產(chǎn)生的平均藥峰濃度為0.935 μg/ml，均低于預期發(fā)生中樞神經(jīng)系統(tǒng)和心血管毒性的閾值范圍（2～4 μg/ml）。并且在Springer等［15］研究納入的15例患者中，尚未發(fā)現(xiàn)包括舌頭麻木、視覺障礙、肌肉抽搐和頭暈等不良反應及更嚴重的癥狀包括抽搐、昏迷、呼吸停止和心血管抑制等神經(jīng)系統(tǒng)或心臟并發(fā)癥。Tirotta等［17］一項前瞻性隨機雙盲對照性臨床試驗發(fā)現(xiàn)在12～17歲接受脊柱手術(shù)的患者中，布比卡因脂質(zhì)體給藥后的平均藥峰濃度低于布比卡因（357 ng/ml vs. 564 ng/ml），進一步支持布比卡因脂質(zhì)體在未成年患者應用中的安全性。

布比卡因脂質(zhì)體在心臟手術(shù)后鎮(zhèn)痛中的應用

最佳疼痛控制仍然是心臟手術(shù)中亟需關(guān)注的問題［18］。值得注意的是，最新循證醫(yī)學研究［19］證實，治療不當?shù)募毙孕呐K手術(shù)后疼痛不僅會影響患者的健康狀況，還會增加患者慢性疼痛的風險?，F(xiàn)今已有多種關(guān)于心臟手術(shù)后鎮(zhèn)痛方式的新嘗試?；谘C醫(yī)學證據(jù)，國際學界倡導的多模式鎮(zhèn)痛方案，即通過聯(lián)合應用不同作用機制的鎮(zhèn)痛藥物或鎮(zhèn)痛方式，已被證實可顯著降低阿片類藥物的臨床需求量。多模式鎮(zhèn)痛方案的藥物選擇具有多樣性，涵蓋非甾體抗炎藥、抗抑郁藥及局麻藥等不同類別。布比卡因脂質(zhì)體作為新型長效緩釋局麻藥，其多囊泡脂質(zhì)體結(jié)構(gòu)通過藥物包裹-緩釋機制實現(xiàn)靶向遞送，可顯著延長單次給藥后鎮(zhèn)痛持續(xù)時間，減少術(shù)后阿片類藥物的消耗，并且注射操作相對簡單，對心臟手術(shù)后多模式鎮(zhèn)痛有重要意義。

近年來，布比卡因脂質(zhì)體的出現(xiàn)為各種類型手術(shù)的術(shù)后疼痛管理提供了新的可能性，并在包括骨科、普外科等多個專業(yè)領(lǐng)域的不同術(shù)式中展現(xiàn)出確切的鎮(zhèn)痛效果［20-24］。然而，目前關(guān)于布比卡因脂質(zhì)體在心臟手術(shù)中應用的研究仍相對有限。在現(xiàn)有的心臟手術(shù)相關(guān)研究中，布比卡因脂質(zhì)體應用方式多為傷口局部浸潤麻醉和區(qū)域性神經(jīng)阻滯，后者以前鋸肌平面阻滯和肋間神經(jīng)阻滯為主。

傷口局部浸潤麻醉布比卡因脂質(zhì)體作為一種新型的酰胺類長效緩釋局麻藥，在心臟手術(shù)圍術(shù)期傷口局部浸潤麻醉中展現(xiàn)出重要的臨床應用潛力?，F(xiàn)有證據(jù)表明，該制劑不僅能有效改善患者術(shù)后疼痛評分，還可減少阿片類藥物消耗、縮短住院時間，并助于節(jié)約醫(yī)療成本。在一項雙盲隨機對照研究中，Subramaniam等［25］納入擇期行正中開胸心臟手術(shù)的患者，隨機分為兩組，在切口閉合前進行切口周圍局部浸潤注射，試驗組采用布比卡因脂質(zhì)體20 ml（266 mg）+0.25%布比卡因40 ml （100 mg），對照組則僅使用0.25%布比卡因（按2 mg/kg計算，最大劑量不超過150 mg），結(jié)果顯示，試驗組患者運動時疼痛評分明顯低于對照組，術(shù)后72 h內(nèi)，試驗組阿片類藥物消耗量明顯低于對照組；試驗組患者心房顫動發(fā)生率亦明顯降低，提示布比卡因脂質(zhì)體在改善手術(shù)預后方面可能具有多方面的積極影響。此外，試驗組48 h血清皮質(zhì)醇水平較對照組顯著降低，提示布比卡因脂質(zhì)體有助于減輕手術(shù)引發(fā)的應激反應，促進激素水平在術(shù)后更早趨于穩(wěn)定，從而為患者術(shù)后生理恢復創(chuàng)造有利條件。

在特殊患者人群心臟手術(shù)中，布比卡因脂質(zhì)體的應用亦顯示出顯著臨床優(yōu)勢。張春燕等［9］針對行胸骨正中切口心臟手術(shù)的老年患者進行研究，比較了切口局部浸潤應用布比卡因脂質(zhì)體與未使用該制劑的患者結(jié)局差異。結(jié)果顯示，使用布比卡因脂質(zhì)體的患者術(shù)后首次鎮(zhèn)痛時間顯著延長，術(shù)后72 h內(nèi)阿片類藥物累計用量減少，同時，在術(shù)后24、48及72 h多個時點，其靜息時疼痛評分均顯著低于對照組，進一步支持該鎮(zhèn)痛方式在老年這一特殊人群中的積極意義。而在針對心臟手術(shù)患兒的研究中，Tirotta等［26］也發(fā)現(xiàn)使用布比卡因脂質(zhì)體患兒在手術(shù)室拔管率顯著更高，并且阿片類藥物（嗎啡）使用率顯著降低（95.5% vs. 100.0%）。上述研究結(jié)果表明，布比卡因脂質(zhì)體在全年齡段人群中不僅療效確切，且藥效穩(wěn)定性較高。此外，通過其緩釋特性，布比卡因脂質(zhì)體能夠在局部組織中持續(xù)提供鎮(zhèn)痛效果，從而減輕手術(shù)創(chuàng)傷引發(fā)的應激反應，并可能降低因高強度疼痛及阿片類藥物大量使用所引發(fā)的相關(guān)并發(fā)癥，表明在多模式鎮(zhèn)痛發(fā)展中布比卡因脂質(zhì)體用于傷口浸潤麻醉的巨大潛力。

區(qū)域性神經(jīng)阻滯過去幾十年中區(qū)域鎮(zhèn)痛的引入徹底改變了各種類型手術(shù)的術(shù)后疼痛管理，尤其是骨科手術(shù)。如今，區(qū)域神經(jīng)阻滯逐漸被引入心臟手術(shù)等其他類型的手術(shù)中［27］。區(qū)域鎮(zhèn)痛技術(shù)在心臟手術(shù)中的應用，在深部阻滯（如椎管內(nèi)與椎旁阻滯）方面存在兩大風險：深部阻滯操作與心臟手術(shù)常規(guī)的抗凝治療相悖，存在出現(xiàn)硬膜外血腫及后續(xù)神經(jīng)功能缺損的高風險；交感神經(jīng)切除術(shù)所導致的生理性血管擴張，可能在心功能儲備不足的患者中誘發(fā)嚴重的血流動力學不良事件。這些風險極大地制約了深部阻滯技術(shù)在心臟手術(shù)中的適用性［28］。在此背景下，前鋸肌平面阻滯與胸旁肋間神經(jīng)阻滯等更具優(yōu)勢的區(qū)域性鎮(zhèn)痛技術(shù)出現(xiàn)并發(fā)展。研究［29］顯示，這些技術(shù)不僅學習曲線更為平緩、起效迅速，且其風險與并發(fā)癥發(fā)生率也顯著低于椎管內(nèi)鎮(zhèn)痛。此外，這些阻滯方式位置更淺，故在全身肝素化存在的情況下，能夠減少阻滯期間對血管結(jié)構(gòu)產(chǎn)生的傷害［30］。但是區(qū)域性神經(jīng)阻滯的注射藥物多為布比卡因等傳統(tǒng)局麻藥，應用布比卡因脂質(zhì)體進行區(qū)域性神經(jīng)阻滯是否能夠有效減輕心臟手術(shù)后疼痛，進而促進早期恢復并縮短住院時間，至今尚存爭議。

關(guān)于布比卡因脂質(zhì)體在心臟手術(shù)后鎮(zhèn)痛中前鋸肌平面阻滯的應用效果仍有不同觀點。Alfirevic［3］等將接受機器人輔助二尖瓣修復手術(shù)的患者隨機分為兩組，試驗組采用布比卡因脂質(zhì)體20 ml（266 mg）+0.5%布比卡因30 ml（150 mg），對照組采取常規(guī)鎮(zhèn)痛，結(jié)果顯示，兩組術(shù)后72 h內(nèi)靜息時疼痛評分和阿片類藥物消耗量無明顯差異。此外，兩組在機械通氣時間、重癥監(jiān)護室停留時間及術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率方面差異亦無統(tǒng)計學意義。上述結(jié)果提示盡管布比卡因脂質(zhì)體在理論上具有延長鎮(zhèn)痛時間的優(yōu)勢，在實際臨床應用中卻未能顯示出顯著改善心臟手術(shù)患者的術(shù)后疼痛控制和康復指標的效果，可能原因包括藥物擴散范圍受限、個體差異較大以及神經(jīng)阻滯操作時機與方式的影響。在胸科手術(shù)中布比卡因進行前鋸肌平面阻滯則表現(xiàn)出顯著優(yōu)勢［31］。上述結(jié)果表明，不同手術(shù)類型可顯著影響布比卡因脂質(zhì)體用于前鋸肌平面阻滯時的鎮(zhèn)痛效果，對于涉及更精細的解剖結(jié)構(gòu)、更長的心肺轉(zhuǎn)流時間及更高的操作精度的心臟手術(shù)而言，單一區(qū)域阻滯技術(shù)可能不足以提供充分鎮(zhèn)痛。

布比卡因脂質(zhì)體在心臟手術(shù)胸旁肋間神經(jīng)阻滯中的應用效果也存在一定爭議。Lee等［32］雙盲隨機對照研究評估了布比卡因脂質(zhì)體進行胸旁肋間神經(jīng)阻滯在心臟手術(shù)后鎮(zhèn)痛中的效果，在手術(shù)結(jié)束時由外科醫(yī)師進行神經(jīng)阻滯，試驗組接受0.53%布比卡因脂質(zhì)體50 ml，對照組選用生理鹽水50 ml，結(jié)果表明，整個注射后72 h的觀察期內(nèi)，試驗組患者的疼痛評分無明顯降低。然而，當采用線性混合效應模型對總體疼痛軌跡進行分析時，試驗組則表現(xiàn)出具有統(tǒng)計學意義的疼痛評分下降趨勢。并且阿片類藥物消耗量亦無顯著差異。這一發(fā)現(xiàn)與Rolfzen等［33］的回顧性研究結(jié)果一致，該研究同樣提示布比卡因脂質(zhì)體胸旁肋間神經(jīng)阻滯未能緩解術(shù)后3 d內(nèi)疼痛，并且未減少阿片類藥物需求。值得注意的是，Lee等［32］研究發(fā)現(xiàn)通過混合效應模型總體疼痛評分改善，提示布比卡因脂質(zhì)體可能可通過提供持續(xù)穩(wěn)定的背景鎮(zhèn)痛，在動態(tài)疼痛管理過程中發(fā)揮調(diào)節(jié)作用。將布比卡因脂質(zhì)體與速釋型局麻藥聯(lián)合使用，并結(jié)合多種區(qū)域性神經(jīng)阻滯技術(shù)，或可通過協(xié)同作用更充分地發(fā)揮其緩釋優(yōu)勢，最終可能實現(xiàn)更理想的全程疼痛管理效果。

上述研究結(jié)果揭示了布比卡因脂質(zhì)體區(qū)域神經(jīng)阻滯在復雜手術(shù)應用下的局限性，其潛在機制可能涉及多方面。從解剖學角度分析，單一區(qū)域神經(jīng)阻滯的鎮(zhèn)痛范圍存在固有局限性，難以完全覆蓋心臟手術(shù)涉及的廣泛胸壁神經(jīng)支配區(qū)域，易形成“鎮(zhèn)痛盲區(qū)”。藥代動力學層面顯示，盡管布比卡因脂質(zhì)體的緩釋特性有助于維持長期血藥濃度穩(wěn)定，但其初始釋放速率可能不足以有效抑制手術(shù)創(chuàng)傷引發(fā)的急性疼痛爆發(fā)，導致術(shù)后關(guān)鍵早期階段仍需依賴阿片類藥物進行鎮(zhèn)痛補救。這些局限性也進一步凸顯了心臟手術(shù)中采用多模式鎮(zhèn)痛策略的重要臨床意義，該策略可包括術(shù)前給予抗炎鎮(zhèn)痛藥（如對乙酰氨基酚）及GABA類似物（如加巴噴?。┻M行鎮(zhèn)痛預處理，并聯(lián)合多平面區(qū)域神經(jīng)阻滯等技術(shù)。

小 結(jié)

隨著以患者為中心的加速術(shù)后康復理念在麻醉領(lǐng)域不斷普及，術(shù)后鎮(zhèn)痛已然成為麻醉科醫(yī)師關(guān)注的熱點話題。布比卡因脂質(zhì)體因其較輕的心臟毒性和單次注射時效較長等優(yōu)點，符合目前減少阿片類藥物使用的多模式鎮(zhèn)痛的趨勢，在心臟手術(shù)后鎮(zhèn)痛中的應用前景廣闊，但布比卡因脂質(zhì)體的不同使用方式是否對鎮(zhèn)痛效果和布比卡因脂質(zhì)體的藥代動力學相關(guān)指標產(chǎn)生影響仍有待深入探索。布比卡因脂質(zhì)體可以減輕心臟手術(shù)的疼痛程度及減少圍術(shù)期阿片類藥物用量，但是否也能減少心律失常、肺部并發(fā)癥的發(fā)生目前尚無定論?？紤]到布比卡因脂質(zhì)體第1次達藥峰濃度為注射后1 h左右，而心臟手術(shù)時間大多大于1 h，切口前或手術(shù)結(jié)束時進行阻滯是否會對鎮(zhèn)痛效果產(chǎn)生影響仍未可知。此外，現(xiàn)有的關(guān)于心臟手術(shù)后鎮(zhèn)痛的研究設(shè)計通常沒有測試單獨使用脂質(zhì)體布比卡因的效果，因此難以確定有利的結(jié)果是否歸因于布比卡因脂質(zhì)體，使用多模式鎮(zhèn)痛，或兩者兼而有之。目前在心臟手術(shù)后鎮(zhèn)痛領(lǐng)域，關(guān)于布比卡因脂質(zhì)體的研究數(shù)量較少，并且多為單中心研究，仍缺乏具有較強說服力的高質(zhì)量多中心研究數(shù)據(jù)。隨著前瞻性、多中心研究提供更高級別的循證醫(yī)學證據(jù)，布比卡因脂質(zhì)體在心臟手術(shù)鎮(zhèn)痛中的應用或?qū)⒅鸩綄崿F(xiàn)標準化與規(guī)范化。

參考文獻略。

DOI:10.12089/jca.2026.01.014