近日，發(fā)表于國際知名期刊《信號轉(zhuǎn)導(dǎo)與靶向治療》（Signal Transduction and Targeted Therapy，IF=52.7）的綜述文章《Deciphering the regulatory landscape of enhancer RNAs in health and disease》系統(tǒng)闡述了增強子RNA（eRNA）在基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)中的核心作用及疾病治療中的潛力。研究指出，eRNA作為增強子區(qū)域轉(zhuǎn)錄產(chǎn)生的非編碼RNA，不僅參與生理狀態(tài)的基因精準(zhǔn)調(diào)控，更在癌癥、心血管疾病、神經(jīng)系統(tǒng)疾病等病理過程中發(fā)揮關(guān)鍵作用，有望成為新一代生物標(biāo)志物和治療靶點。

eRNA發(fā)現(xiàn)與功能探索之路上的里程碑

eRNA：基因調(diào)控的隱形指揮家

eRNA的分子特征

增強子是遠端基因調(diào)控元件，通過三維染色質(zhì)環(huán)化等機制激活靶基因轉(zhuǎn)錄。eRNA的產(chǎn)生是增強子活性的直接標(biāo)志，其表達具有高度細胞類型特異性和動態(tài)性。研究表明，eRNA通過多種機制調(diào)控基因表達：包括捕獲轉(zhuǎn)錄因子以穩(wěn)定增強子功能、促進RNA聚合酶II的暫停釋放、修飾組蛋白乙?；愿淖?nèi)旧|(zhì)開放性，以及介導(dǎo)增強子-啟動子環(huán)化。例如，在乳腺癌中，雌激素受體誘導(dǎo)的eRNA可通過與BRD4蛋白相互作用，形成正反饋環(huán)路，驅(qū)動腫瘤相關(guān)基因的異常表達。

eRNA的生物發(fā)生與修飾

eRNA在基因調(diào)控中的作用機制

癌癥診療的潛在突破

DNA:eRNA R-環(huán)結(jié)構(gòu)在基因調(diào)控中的作用

eRNA的異常表達與多種癌癥的進展密切相關(guān)。例如，結(jié)直腸癌中超級增強子衍生的CCAT1-L eRNA可通過結(jié)合CTCF蛋白，促進原癌基因MYC的轉(zhuǎn)錄；前列腺癌中AR誘導(dǎo)的KLK3e eRNA既能激活鄰近基因，也能反式調(diào)控遠端基因表達。大規(guī)模轉(zhuǎn)錄組分析顯示，eRNA表達譜具有癌癥類型特異性，與患者生存期、腫瘤分期及免疫治療反應(yīng)相關(guān)。例如，PD-L1相關(guān)增強子產(chǎn)生的eRNA與免疫檢查點分子表達顯著相關(guān)，提示其作為免疫治療療效預(yù)測指標(biāo)的潛力。

eRNA參與轉(zhuǎn)錄凝聚體的形成

靶向eRNA的治療新策略

eRNA在基因表達中的反式調(diào)控作用

目前，針對eRNA的干預(yù)策略主要包括：

• 轉(zhuǎn)錄抑制：使用BET抑制劑阻斷BRD4與eRNA的相互作用，抑制eRNA產(chǎn)生；

• 直接降解：通過反義寡核苷酸、CRISPR/Cas13系統(tǒng)或新型小分子降解劑特異性清除eRNA；

• 表觀遺傳編輯：利用CRISPR/dCas9系統(tǒng)招募表觀修飾酶，改變增強子區(qū)域的染色質(zhì)狀態(tài)；

• 基因組編輯：刪除增強子區(qū)域或插入poly(A)信號以終止eRNA轉(zhuǎn)錄。

值得注意的是，eRNA的組織特異性表達為降低治療副作用提供了優(yōu)勢，但其低豐度、高不穩(wěn)定性及遞送效率仍是臨床轉(zhuǎn)化的挑戰(zhàn)。

靶向eRNA的策略

研究意義與未來展望

盡管eRNA的功能機制仍需深入解析，其作為疾病調(diào)控節(jié)點的價值已不容忽視。結(jié)合單細胞測序、空間轉(zhuǎn)錄組學(xué)等新技術(shù)，未來研究將聚焦于eRNA在腫瘤異質(zhì)性、耐藥性及微環(huán)境中的作用。此外，優(yōu)化靶向遞送系統(tǒng)和開發(fā)高特異性降解工具將成為推動eRNA療法落地的關(guān)鍵。

eRNA作為基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)的關(guān)鍵參與者，正逐步從基礎(chǔ)研究走向臨床應(yīng)用前沿。其雙重角色——作為疾病標(biāo)志物和治療靶點——有望為癌癥等復(fù)雜疾病的精準(zhǔn)診療開辟新紀(jì)元。

https://www.nature.com/articles/s41392-025-02436-z

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